[发明专利]含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮作为调节剂用于癌症的多药耐药

摘要

三唑桥联类黄酮二聚体化合物文库经由一系列含有叠氮化物(Az 1‑15)和炔烃(Ac 1‑17)的类黄酮的环加成反应有效构建。针对这些三唑桥联类黄酮二聚体和其前驱体含炔烃的类黄酮和含叠氮化物的类黄酮在过度表达P‑gp的细胞株(LCC6MDR)、过度表达MRP1的细胞株(2008/MRP1)和过度表达BCRP的细胞株(HEK293/R2和MCF7‑MX100)中调节多药耐药(MDR)的能力对其进行筛选。其通常展示出极有前景的对抗P‑gp介导的、MRP1介导的和BCRP介导的药物耐药的MDR逆转活性。此外，其对各种转运蛋白展示出不同水平的选择性。总的来说，其可针对P‑gp、MRP1和BCRP转运蛋白分成单选择性、双选择性和多选择性调节剂。逆转LCC6MDR细胞的太平洋紫杉醇耐药(141‑340nM)、2008/MRP1细胞的DOX(78‑590nM)和长春新碱(82‑550nM)耐药以及HEK293/R2和MCF7‑MX100细胞的拓扑替康耐药(0.9‑135nM)的EC50值在纳摩尔范围内。重要的是，许多化合物在过度表达BCRP的细胞株中展示出处于或低于10nM的EC50，表明与P‑gp和MRP1转运蛋白相比，这些二价三唑更具选择性地抑制BCRP转运蛋白。大部分二聚体是值得注意的安全MDR化学敏化剂，如由其高治疗指数值所指示。

主权项

一种式I化合物，类黄酮‑连接基团‑(类黄酮)nI其中所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮和黄酮醇；n为1或2；且所述连接基团为具有至少一个三唑桥联单元的基团；所述连接基团选自由以下组成的群组:其中所述连接基团与所述类黄酮之间的连接位置为查耳酮4‑位或黄酮及黄酮醇7位、4'位。