[发明专利]使用低聚氧代哌嗪非肽螺旋模拟物对低氧诱导基因表达的控制

摘要

本发明涉及模拟HIF-1α中C端转录激活结构域的螺旋αB的低聚氧代哌嗪。本发明还公开了含有这些低聚氧代哌嗪的药物组合物和使用这些低聚氧代哌嗪的方法(例如，减少基因转录、治疗或预防由HIF-1α与CREB-结合蛋白和/或p300的相互作用介导的病症、减少或预防组织中的血管新生、诱导细胞凋亡和减少细胞存活和/或增殖)。

主权项

一种式I的低聚氧代哌嗪：其中：R₁、R₂、R₃和R₄中的每一个独立地为氨基酸侧链、H、N(R)₂、OR、卤素、烷基或芳基；其中各R独立地为H、烷基或芳基；各R₆独立地为H、N(R)₂、OR、卤素、烷基或芳基；其中各R独立地为H、烷基或芳基；A为X₁或C，其中：X₁为H、COR′、CO₂R′、CONR′、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、用于保护胺的保护基团、靶向部分或标签；其中R′为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、靶向部分或标签；并且C为具有下式的部分其中：各X′独立地为H、COR′、CO₂R′、CONR′、N(R″)₂、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、靶向部分或标签；其中：R′为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、靶向部分或标签；并且各R″独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、靶向部分或标签；R₀为氨基酸侧链、H、N(R)₂、OR、卤素、烷基或芳基；其中各R独立地为H、烷基或芳基；并且R₆为H、N(R)₂、OR、卤素、烷基或芳基；其中各R独立地为H、烷基或芳基；并且B为OR′、COR′、N(R″′)₂、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、用于保护羧酸的保护基团、靶向部分或标签；其中：R′为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、靶向部分或标签；并且各R″′独立地为H、CO₂R′、CONR′、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、靶向部分或标签；其中R₁和R₂是疏水性的并且R₄为氢键受体或氢键供体，或者A为具有式的部分，R₀和R₃是疏水性的，并且R₄为氢键受体或氢键供体；并且前提条件是不符合下列条件中的至少一个条件：R₁为亮氨酸侧链，R₂为亮氨酸侧链，以及R₄为谷氨酰胺侧链。