[发明专利]犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法

摘要

本申请提供一些化合物、或者其药用盐或前药。本申请还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药，和一种或多种药用媒介物。本申请描述了治疗患有对抑制KMO活性有响应的一些疾病和障碍的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效减少所述疾病或障碍的体征或症状的一定量的至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药。这些疾病包括神经变性障碍例如亨廷顿病。本申请还描述了治疗方法，其包括给药作为单一活性剂的至少一种本申请描述化合物或其药用盐或前药，或者给药至少一种本申请描述化合物或其药用盐或前药与一种或多种其它治疗剂的组合。本申请还提供筛选能够抑制KMO活性的化合物的方法。

主权项

式I化合物或者其药用盐或前药，其中R₁是R₁₁是氯，并且R₁₂选自氢，卤素，三氟甲基，任选地取代有低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的环烷基，杂环烷基，杂芳基和‑Z‑R₂₀，其中Z选自‑O‑，‑S‑，‑S(O)‑，‑S(O)₂‑，‑CR₂₁R₂₂‑，‑OCR₂₁R₂₂‑，‑CR₂₁R₂₂O‑，‑NR₂₃‑，‑NR₂₃CR₂₁R₂₂‑，‑CR₂₁R₂₂NR₂₃‑和‑C(O)‑，R₂₁、R₂₂和R₂₃独立地选自氢，低级烷基，羟基和低级烷氧基，或者R₂₁和R₂₂与其相连的碳原子一起形成任选取代的3‑至7‑元环烷基环或杂环烷基环，以及R₂₀选自氢，任选取代的C₁‑C₆烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者R₂₀和R₂₃与其相连的氮原子一起形成任选取代的5‑至7‑元杂环烷基环；或者R₁₁和R₁₂与其相连的碳原子一起形成任选取代的杂环烷基环；R₁₃是氢或卤素，或者R₁₂和R₁₃与任意居间的原子一起形成任选取代的5‑至7‑元环烷基或者任选取代的5‑至7‑元杂环烷基环；X选自‑CR₂R₃‑和‑NR₄‑；R₂和R₃独立地选自氢，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者R₂和R₃与其相连的碳原子一起形成任选取代的5‑至7‑元环烷基或者任选取代的5‑至7‑元杂环烷基；R₄选自氢和任选取代的低级烷基；L选自‑C(O)‑，‑C(O)O‑，‑C(O)N(R₁₇)‑，‑C(O)N(OR₁₆)‑，‑N(R₁₇)S(O)₂‑，‑S(O)₂N(R₁₇)‑，‑C(O)N(R₁₇)‑S(O)₂‑，‑C(＝N‑OR₁₆)‑和共价键，其中R₁₆选自氢和低级烷基；以及R₁₇选自氢和低级烷基；或者R₅选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是当L是‑C(O)N(R₁₇)‑时，则R₅也可以是羟基或者低级烷氧基，当L是‑N(R₁₇)S(O)₂‑时，则R₅不是氢，以及当L是共价键时，则R₅选自氰基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者R₅和R₁₇与其相连的氮原子一起形成任选取代的4‑至7‑元杂环烷基环，其任选地与任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基环或者任选取代的杂芳基环稠合，或者R₅和R₇与任意居间的原子一起形成任选取代的5‑至7‑元环烷基或者任选取代的5‑至7‑元杂环烷基；以及R₆和R₇独立地选自氢，卤素，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者R₆和R₇与任意居间的原子一起形成任选取代的5‑至7‑元环烷基或者任选取代的5‑至7‑元杂环烷基，或者R₆和R₂与任意居间的原子一起形成任选取代的5‑至7‑元环烷基或者任选取代的5‑至7‑元杂环烷基，条件是当R₁是3‑氯苯基或3,4‑二氯苯基并且X是‑CH₂‑、‑CF₂‑、‑CH(CH₃)‑或‑C(CH₃)₂‑时，则‑L‑R₅不是‑COOH，‑CHO，‑C(O)NH₂，‑C(O)NHCH₃，‑C(O)NHCH₂‑苯基，‑C(O)NH‑苯基，‑C(O)‑NH(OH)，‑C(O)NHSO₂‑苯基，‑C(O)O‑叔丁基，‑C(O)OCH₃或者‑C(O)‑NH‑CH(苯基)‑CH₂CH₂OH。