[发明专利]活化AMPK的吲哚和吲唑类化合物

摘要

本发明涉及活化5’-腺苷单磷酸活化的蛋白质激酶(AMPK)的式(I)所示的吲哚和吲唑类化合物：本发明还包括含有这些化合物的药物组合物及治疗或预防可由活化AMPK而改善的疾病、病症、或障碍的方法。

主权项

一种式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH；R₁是‑C(O)OR_A、‑C(O)NR_BR_C、‑S(O₂)OR_A、‑S(O₂)NHC(O)R_D、5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基、或1H‑四唑‑5‑基；R_A是H或(C₁‑C₆)烷基；R_B和R_C独立地为H、(C₁‑C₆)烷基、或‑S(O₂)R_D；R_D是(C₁‑C₆)烷基、‑CF₃、或苯基，其中该苯基任选地被1、2、3、4、或5个独立为下列的取代基所取代：(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷基、氰基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、羟基、巯基、硝基、或NR_ER_F；R_E和R_F独立地为H或(C₁‑C₆)烷基；R₂、R₃、及R₄独立地为H、(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、羟基、羟基(C₁‑C₈)烷基、巯基、硝基、‑NR_GR_H或(NR_GR_H)羰基；R_G和R_H独立地为H、(C₁‑C₆)烷基、或(C₁‑C₆)烷基羰基；R₅是H或(C₁‑C₆)烷基；L是键、O、S、NR_A、(C₁‑C₆)亚烷基、(C₂‑C₆)亚烯基、或(C₂‑C₆)亚炔基；A是苯基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基、2,3‑二氢苯并呋喃基、2,3‑二氢‑1H‑茚基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或噻唑基，其中所述基团分别任选地被1、2、3、4、或5个独立为下列的取代基所取代：(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷氧基(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷氧基(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧羰基、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基羰基、(C₁‑C₆)烷硫基、芳基、芳基(C₁‑C₆)烷氧基、芳基(C₁‑C₆)烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C₁‑C₆)烷氧基、羧基(C₁‑C₆)烷基、氰基、(C₃‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₆)烷氧基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₈)环烷基羰基、(C₃‑C₈)环烷氧基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁‑C₆)烷氧基、杂芳基(C₁‑C₆)烷基、杂芳基羰基、杂芳氧基、(C₃‑C₇)杂环、(C₃‑C₇)杂环(C₁‑C₆)烷氧基、(C₃‑C₇)杂环(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₇)杂环羰基、(C₃‑C₇)杂环羰基(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₇)杂环氧基、羟基、羟基(C₁‑C₆)烷氧基、羟基(C₁‑C₆)烷基、巯基、硝基、‑NR_JR_K、(NR_JR_K)羰基、‑NR_MR_N、‑NR_MR_N(C₁‑C₆)烷氧基、(NR_MR_N)羰基、(NR_MR_N)羰基(C₁‑C₆)烷基、或(NR_MR_N)羰基(C₁‑C₆)烷氧基；其中该芳基、芳基(C₁‑C₆)烷氧基、芳基(C₁‑C₆)烷基、芳基羰基、及芳氧基任选地被1、2、3、4、或5个独立为下列的取代基所取代：(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷氧羰基、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基羰基、(C₁‑C₆)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、羟基、羟基(C₁‑C₆)烷基、巯基、硝基、‑NR_MR_N、或(NR_MR_N)羰基；其中该卤基(C₁‑C₆)烷基任选地被1或2个羟基所取代；其中该(C₃‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₆)烷氧基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₈)环烷基羰基、及(C₃‑C₈)环烷氧基任选地被1、2或3个独立为下列的取代基所取代：(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷氧羰基、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基羰基、(C₁‑C₆)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、羟基、羟基(C₁‑C₆)烷基、巯基、硝基、‑NR_MR_N、或(NR_MR_N)羰基；其中该杂芳基、杂芳基(C₁‑C₆)烷氧基、杂芳基(C₁‑C₆)烷基、杂芳基羰基、及杂芳氧基任选地被1、2或3个独立为下列的取代基所取代：(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷氧羰基、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基羰基、(C₁‑C₆)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、羟基、羟基(C₁‑C₆)烷基、巯基、硝基、‑NR_MR_N、或(NR_MR_N)羰基；及其中该(C₃‑C₇)杂环、(C₃‑C₇)杂环(C₁‑C₆)烷氧基、(C₃‑C₇)杂环(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₇)杂环羰基、(C₃‑C₇)杂环羰基(C₁‑C₆)烷基、及(C₃‑C₇)杂环氧基任选地被1、2或3个独立为下列的取代基所取代：(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷氧羰基、(C₁‑C₆)烷氧基磺酰基、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基羰基、(C₁‑C₆)烷基磺酰基、(C₁‑C₆)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤基(C₁‑C₆)烷氧基、卤基(C₁‑C₆)烷基、羟基、羟基(C₁‑C₆)烷基、巯基、硝基、‑NR_MR_N、(NR_MR_N)羰基、或氧代；R_J和R_K独立地为H或(C₁‑C₆)烷基；及R_M和R_N独立地为H、(C₁‑C₆)烷基、或(C₁‑C₆)烷基羰基；或R_M和R_N与其所相连的氮一起形成3至8员环；条件是式(I)不包括：5‑(4‑溴苯基)‑1H‑吲哚‑3‑甲酰胺；5‑(2’,6’‑二羟基‑[1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲酰胺；及5‑(2’,6’‑二甲氧基‑[1,1]联苯基]‑4‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲酰胺。