[发明专利]α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途

摘要

本申请涉及由式I表示的化合物，其为al nAChR的新型正变构调节剂。本申请还公开了通过施用有效量的式I化合物对病症的治疗，所述治疗在哺乳动物中响应于乙酰胆碱对al nAChR的作用增强。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：R¹和R²与它们连接的所述氮原子合起来一起形成双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基，其中所述双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基选自以下：且是选自以下的杂芳基：X¹是N或CR⁴；X²是N或CR⁵，但X¹和X²不同时为N；X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹和X¹²中的每一者独立地为O、C＝O、S(＝O)_m、NR⁶或CR⁷R⁸；X¹³是N或CR⁹；X¹⁴是N或CR¹⁰；X¹⁵是N或CR¹¹；X¹⁶是N或CR¹²；X¹⁷是N或CR¹³；X¹⁸是N或CR¹⁴；X¹⁹是N或CR¹⁵；X²⁰是NR⁶、S(O)_m或O；X²¹是N或CR¹⁶；X²²是N或CR¹⁷；X²³是N或CR¹⁸；X²⁴是N或CR¹⁹；X²⁵是NR⁶、S(O)_m或O；m是0、1或2；R³选自各自被任选取代的C_2‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基和C_1‑8卤代烷基；或R³选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或R³选自各自被任选取代的C_3‑8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且R⁶选自氢、C_1‑8烷基、C_3‑8烯基、C_3‑8炔基、C_1‑8卤代烷基、芳基、杂芳基和C_3‑8环烷基；且R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8卤代烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C_3‑8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C_1‑8烷氨基、C_1‑8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C_1‑8环烷氨基，环烯基氨基、杂环烷基氨基，杂环烯基氨基、C_1‑8烷硫基、C_1‑8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C_3‑8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、‑C(＝O)R²⁰、‑N(R²¹)C(＝O)R²²、‑OC(＝O)R²²、‑N(R²¹)S(＝O)₂R²²、‑S(＝O)₂R²⁰和‑S(＝O)R²⁰，其各自被任选取代；且R¹³选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8卤代烷基、芳基、杂芳基、C_1‑8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C_3‑8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C_1‑8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C_3‑8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C_1‑8烷硫基、C_1‑8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C_3‑8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、‑C(＝O)R²⁰、‑N(R²¹)C(＝O)R²²、‑OC(＝O)R²²、‑N(R²¹)S(＝O)₂R²²、‑S(＝O)₂R²⁰和‑S(＝O)R²⁰，其各自被任选取代；且R⁴和R⁵、或R⁶和R¹⁶、或R⁶和R¹⁹、或R⁹和R¹⁰、或R¹⁰和R¹¹、或R¹¹和R¹²、或R¹³和R¹⁴、或R¹⁴和R¹⁵、或R¹⁷和R¹⁸与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O‑、‑NR⁶‑、‑S‑、‑SO‑或–SO₂‑中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且每个R²⁰独立选自羟基、氨基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8卤代烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C_3‑8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C_1‑8烷基氨基、C_1‑8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C_3‑8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且每个R²¹独立选自氢、羟基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8卤代烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C_3‑8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且每个R²²独立选自氨基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8卤代烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C_3‑8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C_1‑8烷基氨基、C_1‑8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C_3‑8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。