[发明专利]作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被杂环取代的1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物

摘要

本发明涉及新颖的被杂环取代的4-取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物，其具有化学式(I)其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；其中R4、R5、Z和Het具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的这些化合物作为针对呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制剂是有用的。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。

主权项

一种具有化学式(I)的化合物，其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O‑C1‑C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；R2b是‑(CR8R9)m‑R10b；每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1‑C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1‑C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1‑C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1‑C6烷基)、NHSO2(C3‑C7环烷基)以及N(C1‑C6‑烷基)2；R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1‑C10烷基以及C3‑C7环烷基；或者R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O‑苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；R11选自下组，该组由以下各项组成：C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；或R12是C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；m是一个从2至6的整数；当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O‑C1‑C6烷基)2；R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c是‑(CR8R9)m‑R10c；R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1‑C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1‑C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1‑C6烷基)、NHSO2(C3‑C7环‑烷基)、N(C1‑C6‑烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O‑C1‑C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基以及CO(R7)；R2d是‑(CR8R9)m‑R10d；R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；每个Y独立地是C或N；当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O‑C1‑C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、‑(CR8R9)m‑R10e、C≡C‑CH2‑R10e、C≡C‑R10e以及C＝C‑R10e；R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1‑C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；R5选自下组，该组由以下各项组成：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3‑C7环烷基、叔丁基、C2‑C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、‑CH2‑p‑氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1‑C4烷基组成的组的取代基取代的C3‑C7环烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1‑C4烷氧基、SO2R8、C1‑C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1‑C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1‑C4烷基)2、SO2NH(C1‑C4烷基)、NH(C＝O)(C1‑C4烷基)、(C＝O)NH(C1‑C4烷基)、(C＝S)NH(C1‑C4烷基)以及C1‑C4烷基；Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；Z是CH或N；或其一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。