[发明专利]利用筒状物合成放射性药物的方法

摘要

本发明涉及利用筒状物合成放射性药物的方法，其使得能够在填充有聚合物的筒状物中进行合成放射性药物所需的反应的数个步骤。用于合成根据本发明的放射性药物的方法使得每个步骤的反应能够在溶液被限制在筒状物中以免流出的情况下进行，由此与用于合成放射性药物的常规方法相比得到简化，并加速其合成。

主权项

一种利用填充有聚合物的筒状物合成放射性药物的方法，其包括:(S1)使放射性同位素溶液穿过填充有聚合物的筒状物以捕获放射性同位素；(S2)将反应溶液1加载到所述筒状物；(S3)用将反应溶液1限制在其中的所述筒状物所截留的放射性同位素标记前体；和(S4)从所述筒状物洗脱经放射性同位素标记的化合物，其中所述筒状物具有其中放置有上多孔玻璃料和下多孔玻璃料的结构，聚合物位于所述上多孔玻璃料和所述下多孔玻璃料之间，所述结构具有在所述聚合物的位置上方的空间，和其中所述上多孔玻璃料和下多孔玻璃料对填充在所述筒状物内的聚合物不渗透，但对于溶液渗透；其中所述反应溶液1本身是溶剂、或相变催化剂溶解于溶剂中的溶液，用前体填充步骤S1的所述填充有聚合物的筒状物；或者其中所述反应溶液1是前体溶解于溶剂中的溶液、或前体和相变催化剂溶解于溶剂中的溶液，任选地用前体填充步骤S1的所述填充有聚合物的筒状物；其中所述前体是待用放射性同位素标记的化合物；其中所述聚合物具有由下列化学式1‑1或1‑2代表的结构：化学式1‑1化学式1‑2其中，“载体”是由聚苯乙烯构成的不可溶有机聚合物，或者不可溶二氧化硅，“间隔物”是卤素取代或未被取代的C1‑30碳氢化合物，在所述C1‑30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，“Y”是卤素取代或未被取代的选自‑NR1R2R3或咪唑盐三唑盐吡啶盐和‑PR1R2R3的盐的有机盐，其中R1、R2和R3独立地是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，“X”是四氟硼酸根BF4、六氟磷酸根PF6、六氟锑酸根SbF6、双(三氟甲烷)磺酰亚胺N(Tf)2、碳酸钾根KCO3、碳酸氢根HCO3、磷酸氢钾根KHPO4或磷酸钾根K2PO4或烷烃磺酸根R1SO3，其中R1是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，“W”是磷酸根‑PO3、羧酸根‑CO2、或磺酸根‑SO3；和“Z”是氢、锂Li、钠Na、钾K、铷Rb、铯Cs、‑NR1R2R3的季铵盐，其中R1、R2和R3是卤素取代或未取代的且独立地是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧和硫的至少一种元素；其中所述前体化合物具有由下列化学式2‑2代表的结构：化学式2‑2其中，“配体”是由含有选自氮、氧和硫的至少一种元素并且能够与放射性同位素金属离子螯合的碳氢化合物构成的部分；“间隔物”是寡肽、寡聚乙二醇、或卤素取代或未取代的C1‑30碳氢化合物，在所述C1‑30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合；并且“B”是选自氨基酸、糖、脂质和核酸的生物学化合物；或者其中所述前体化合物选自其中，‑OTf代表‑OS(O)2‑CF3，‑ONs代表‑OS(O)2‑C6H4‑p‑NO2，‑Tr代表‑C(Ph)3，‑BOC代表‑C(O)O‑tBu，MOM代表‑CH2OCH3，‑THP代表‑四氢吡喃基，‑OTs代表‑OS(O)2‑C6H4‑p‑CH3；其中所述反应溶液1具有选自以下的溶剂：乙腈、四氢呋喃、1,4‑二烷、二乙醚、1,2‑甲氧基乙烷、三氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、1,1‑二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,3‑二甲基‑2‑咪唑烷酮、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、3‑戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3‑二甲基‑2‑丁醇、2‑(三氟甲基)‑2‑丙醇、3‑甲基‑3‑戊醇、3‑乙基‑3‑戊醇、2‑甲基‑2‑戊醇、2,3‑二甲基‑3‑戊醇、2,4‑二甲基‑2‑戊醇、2‑甲基‑2‑己醇、2‑环丙基‑2‑丙醇、2‑环丙基‑2‑丁醇、2‑环丙基‑3‑甲基‑2‑丁醇、1‑甲基环戊醇、1‑乙基环戊醇、3‑丙基环戊醇、1‑甲基环己醇、1‑乙基环己醇、1‑甲基环庚醇、R1‑(OCH2CH2)n‑OR2的寡聚乙二醇，其中，R1和R2独立地是卤素取代的或未取代的C1‑30碳氢化合物，在所述C1‑30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且n是1‑3000；的离子液体其中R1、R2、R3和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1‑30碳氢化合物，在所述C1‑30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且X选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰基)亚胺；水和其组合；和其中所述相变催化剂是选自以下的kryptofix化合物：kryptofix[2.2.2]、4,7,13,16,21‑五氧‑1,10‑二氮杂二环[8.8.5]廿三烷、4,7,13,18‑四氧‑1,10‑二氮杂二环[8.5.5]二十碳烷和5,6‑苯并‑4,7,13,16,21,24‑六氧‑1,10‑二氮杂二环[8.8.8]二十六碳‑5‑烯；选自以下的冠醚化合物：4'‑氨基苯并‑15‑冠‑5、4'‑氨基苯并‑15‑冠‑5、4'‑氨基苯并‑15‑冠‑5‑盐酸盐、4'‑氨基苯并‑18‑冠‑6、4'‑氨基二苯并‑18‑冠‑6、2‑氨甲基‑15‑冠‑5、2‑氨甲基‑15‑冠‑5、2‑氨甲基‑18‑冠‑6、4'‑氨基‑5'‑硝基苯并‑15‑冠‑5、4'‑氨基‑5'‑硝基苯并‑15‑冠‑5、1‑氮杂‑12‑冠‑4、1‑氮杂‑15‑冠‑5、1‑氮杂‑15‑冠‑5、1‑氮杂‑18‑冠‑6、1‑氮杂‑18‑冠‑6、苯并‑12‑冠‑4、5,6‑苯并‑4,7,13,16,21,24‑六氧‑1,10‑二氮杂二环[8.8.8]二十六碳‑5‑烯、1‑苯甲基‑1‑氮杂‑12‑冠‑4、双[(苯并‑15‑冠‑5)‑15‑基甲基]庚二酸、4'‑溴苯并‑15‑冠‑5、4‑叔丁基苯并‑15‑冠‑5、4‑叔丁基环己烷‑15‑冠‑5、4'羧基苯并‑15‑冠‑5'聚乙二醇、和聚亚乙基氧的冠醚化合物；R1‑(OCH2CH2)n‑OR2寡聚乙二醇，其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的C1‑30碳氢化合物，在所述C1‑30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，n是1‑3000；其中R1、R2、R3、和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1‑30碳氢化合物，在所述C1‑30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰基)亚胺、硝酸根NO3、硫酸钠根NaSO4、碳酸钾根KCO3、碳酸氢根HCO3、磷酸氢钾根KHPO4或磷酸钾根K2PO4、或醋酸根OAc。