[发明专利]取代的吡咯并嘧啶

摘要

本发明涉及通式I的取代的吡咯并嘧啶化合物：其中A、X、R¹、R²、m和n如本文中所述和所定义，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。

主权项

通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：其中：A表示‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、‑S(＝O)(NR³)‑或‑NR³‑；X表示‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、‑S(＝O)(NR^4a)‑、‑NR^4a‑、‑C(O‑C₁‑C₆‑烷基)₂‑、‑C(O‑CH₂‑CH₂‑O)‑、‑C(O‑CH₂‑CH₂‑CH₂‑O)‑、‑C(O‑CH₂‑C(CH₃)₂‑CH₂‑O)‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝O)NR^4a‑、‑NR^4aC(＝O)‑、‑C(＝O)O‑、‑OC(＝O)‑、‑C(H)(OR^4a)‑、‑C(R^4a)(OR^4b)‑、‑C＝NR^4a‑、‑C(H)NR^4aR^4b‑、‑C(R^5a)(R^5b)‑、‑C(＝CR^6aR^6b)‑或‑CH(CHR^6aR^6b)‑；R¹表示芳基‑或杂芳基‑；其中所述芳基‑或杂芳基‑任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同地或不同地取代；R²表示氢原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₆‑环烷基‑；其中所述C₁‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₆‑环烷基‑任选地被选自下列的1、2、3或4个基团相同地或不同地取代：卤素、‑OH、‑CN、‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑；R³表示氢原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₆‑环烷基‑；其中所述C₁‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₆‑环烷基‑任选地被选自下列的1、2、3或4个基团相同地或不同地取代：卤素、‑OH、‑CN、‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑；或者A＝‑NR³‑；并且R¹与R³连同它们所连接的氮原子表示3‑至7‑元杂环烷基‑或苯并稠合的3‑至7‑元杂环烷基‑；其中所述基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同地或不同地取代；R^4a、R^4b相互独立地表示氢原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑、‑(CH₂)_p‑C₂‑C₆‑烯基、‑(CH₂)_q‑C₄‑C₈‑环烯基、‑(CH₂)_p‑C₂‑C₆‑炔基、‑(CH₂)_q‑C₃‑C₆‑环烷基、‑(CH₂)_q‑(3‑至7‑元杂环烷基)、‑(CH₂)_q‑(4‑至8‑元杂环烯基)、芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、R^8a(R^8b)N‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、‑C(＝O)R⁸、‑C(＝O)N(R^8aR^8b)、‑C(＝O)O‑R⁸、‑S(＝O)R⁸、‑S(＝O)₂R⁸、‑S(＝O)(＝NR^8a)R^8b或‑S(＝O)₂N(R^8a)R^8b；所述C₁‑C₆‑烷基‑、‑(CH₂)_p‑C₂‑C₆‑烯基、‑(CH₂)_q‑C₄‑C₈‑环烯基、‑(CH₂)_p‑C₂‑C₆‑炔基、‑(CH₂)_q‑C₃‑C₆‑环烷基、‑(CH₂)_q‑(3‑至7‑元杂环烷基)、‑(CH₂)_q‑(4‑至8‑元杂环烯基)、芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑或卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同地或不同地取代；R^5a、R^5b相互独立地表示氢原子或卤素原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑烯基、‑(CH₂)_q‑C₄‑C₈‑环烯基、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑炔基、‑(CH₂)_q‑C₃‑C₆‑环烷基、‑(CH₂)_q‑(3‑至7‑元杂环烷基)、‑(CH₂)_q‑(4‑至8‑元杂环烯基)、芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、‑C(＝O)R⁸、‑C(＝O)N(R^8aR^8b)、‑C(＝O)O‑R⁸、‑S(＝O)R⁸、‑S(＝O)₂R⁸、‑S(＝O)(＝NR^8a)R^8b或‑S(＝O)₂N(R^8a)R^8b；或者R^5a与R^5b共同形成‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑亚烯基‑、卤代‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑Q‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑或‑O‑(C₂‑C₆‑亚烷基)‑O‑；所述C₁‑C₆‑烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑烯基、‑(CH₂)_q‑C₄‑C₈‑环烯基、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑炔基、‑(CH₂)_q‑C₃‑C₆‑环烷基、‑(CH₂)_q‑(3‑至7‑元杂环烷基)、‑(CH₂)_q‑(4‑至8‑元杂环烯基)、芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑亚烯基‑、卤代‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑Q‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑或‑O‑(C₂‑C₆‑亚烷基)‑O‑任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同地或不同地取代；R^6a、R^6b相互独立地表示氢原子或卤素原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑烯基、‑(CH₂)_q‑C₄‑C₈‑环烯基、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑炔基、‑(CH₂)_q‑C₃‑C₆‑环烷基、‑(CH₂)_q‑(3‑至7‑元杂环烷基)、‑(CH₂)_q‑(4‑至8‑元杂环烯基)、芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、‑C(＝O)R⁸、‑C(＝O)N(R^8aR^8b)或‑C(＝O)O‑R⁸；或者R^6a与R^6b共同形成‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑亚烯基‑、卤代‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑Q‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑；所述C₁‑C₆‑烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑烯基、‑(CH₂)_q‑C₄‑C₈‑环烯基、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑炔基、‑(CH₂)_q‑C₃‑C₆‑环烷基、‑(CH₂)_q‑(3‑至7‑元杂环烷基)、‑(CH₂)_q‑(4‑至8‑元杂环烯基)、芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、‑C₁‑C₆‑亚烷基‑、‑(CH₂)_q‑C₂‑C₆‑亚烯基‑、卤代‑C₁‑C₆‑亚烷基‑或‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑Q‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同地或不同地取代；R⁷表示卤素原子，或者HO‑、‑CN、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、R^8a(R^8b)N‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、HO‑C₁‑C₆‑烷基‑、HO‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、C₂‑C₆‑炔基‑、3‑至7‑元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、‑C(＝O)R⁸、‑C(＝O)N(R^8a)R^8b、‑C(＝O)O‑R⁸、‑N(R^8a)R^8b、‑NO₂、‑N(R^8a)C(＝O)R^8b、‑N(R^8c)C(＝O)N(R^8a)R^8b、‑N(R^8a)C(＝O)OR^8b、‑N(R^8a)S(＝O)R^8b、‑N(R^8a)S(＝O)₂R^8b、‑N＝S(＝O)(R^8a)R^8b、‑OR⁸、‑O(C＝O)R⁸、‑O(C＝O)N(R^8a)R^8b、‑O(C＝O)OR⁸、‑SR⁸、‑S(＝O)R⁸、‑S(＝O)N(R^8a)R^8b、‑S(＝O)₂R⁸、‑S(＝O)₂OR⁸、‑S(＝O)₂N(R^8a)R^8b、‑S(＝O)(＝NR^8c)R⁸或‑P(＝O)(R^8a)(OR^8b)；其中所述芳基‑或杂芳基‑任选地被1、2或3个C₁‑C₆‑烷基相同地或不同地取代；或者当2个R⁷基团在芳基环上以相互为邻位‑的形式存在时，所述2个R⁷基团共同形成桥：*CH＝N‑N(H)*、*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*O(CF₂)O*、*C(＝O)OCH₂*、*OC(＝O)C(R^8a)＝C(R^8b)*、*CH₂C(R^8a)(R^8b)O*、*C(＝O)N(R^8a)CH₂*、*N(R^8a)C(＝O)CH₂O*、*N(R^8a)C(＝O)S*、*N(R^8a)C(＝S)S*、*N(R^8a)C(＝O)C(R^8b)＝C(R^8c)*、*NHC(＝O)NH*、*S(＝O)_xCH₂CH₂*、*CH₂S(＝O)_xCH₂*、*N(H)C(＝O)‑C(＝O)N(H)*、*(CH₂)_t*；其中各*表示与所述芳基环的连接点；R⁸、R^8a、R^8b、R^8c相互独立地表示氢原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑(CH₂)‑、C₁‑C₆‑烷基‑芳基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、3‑至7‑元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑或杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑；所述C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、C₁‑C₆‑烷基‑芳基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、3‑至7‑元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑或杂芳基‑C₁‑C₆‑烷基‑任选地被1、2、3、4或5个R¹⁰基团相同地或不同地取代；或者R^8a与R^8b共同形成C₁‑C₆‑亚烷基‑或卤代‑C₁‑C₆‑亚烷基‑；Q表示‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、‑S(＝O)(NR⁹)‑、‑N(R⁹)‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑O‑或‑C(＝O)‑N(R⁹)‑；R⁹、R^9a、R^9b相互独立地表示氢原子，或者C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、C₁‑C₆‑烷基‑芳基‑、芳基‑或杂芳基‑；其中所述C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、C₁‑C₆‑烷基‑芳基‑、芳基‑或杂芳基‑任选地被选自下列的1、2、3或4个基团相同地或不同地取代：卤素、‑OH、‑CN、‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑；R¹⁰表示卤素原子或者选自下列的基团：C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、‑CN、‑OH、HO‑C₁‑C₆‑烷基‑、‑S(＝O)_x(C₁‑C₆‑烷基)、‑S(＝O)_x(芳基)、‑S(＝O)_x(C₁‑C₆‑烷基‑芳基)、‑S(＝O)N(R⁹)(C₁‑C₆‑烷基)、‑N(R^9a)(R^9b)、‑C(＝O)R⁹、‑C(＝O)OR⁹、‑C(＝O)N(R^9a)(R^9b)；m为0、1、2或3的整数；n为0、1、2或3的整数；p为1、2、3、4或5的整数；q为0、1、2、3、4或5的整数；t为3、4、5或6的整数；x为0、1或2的整数。