[发明专利]培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法有效
| 申请号： | 201380041935.8 | 申请日： | 2013-08-08 |
| 公开（公告）号： | CN104736540B | 公开（公告）日： | 2017-08-25 |
| 发明（设计）人： | F·博纳科尔西;F·卡尔瓦尼;F·帕斯奎 | 申请（专利权）人： | 柏林化学股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京三友知识产权代理有限公司11127 | 代理人： | 丁香兰,庞东成 |
| 地址： | 德国*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种培美曲塞及其盐、特别是其赖氨酸盐的合成方法，涉及所述盐本身并涉及包含它的药物组合物。此外，本公开内容也涉及合成中间体培美曲塞二乙酯的结晶形式和培美曲塞赖氨酸盐的结晶形式。 | ||
| 搜索关键词： | 培美曲塞 及其 赖氨酸 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种具有通式I的培美曲塞盐的制备方法其中B+表示Na+或质子化赖氨酸，所述方法包括以下步骤：a)将4‑(2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧‑3H‑吡咯并(2,3‑d)嘧啶‑5‑基)乙基)苯甲酸(2)与L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐在偶联剂存在下反应，以获得培美曲塞二乙酯(3)b)将所述培美曲塞二乙酯(3)水解为培美曲塞酸(5)c)使用选自NaOH或赖氨酸的碱成盐，以获得相应培美曲塞盐；所述方法的特征在于，在步骤a)中：i)所述酸(2)被预先原位转化为可分离或直接反应的相应羧酸钠或吗啉羧酸盐；ii)所使用的反应溶剂由水和醇溶剂的混合物构成，其中所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；iii)在加入水或水/丙酮后，中间体培美曲塞二乙酯(3)直接从反应混合物中沉淀，纯度>98％。
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