[发明专利]作为TNF活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物

摘要

一系列式(I)的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括自身免疫性和炎性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症。

主权项

式(IIB)的化合物，或其药学可接受的盐：其中，E表示‑N(R⁵)‑,‑CH₂‑,‑CH(OH)‑,‑CH(OCH₃)‑,‑CH(OCH₂CO₂H)‑,‑CH(NH₂)‑,‑CH(NHCOCH₃)‑,‑CH(CO₂H)‑,‑CH(CO₂苄基)‑,‑CH(CH₃)‑或‑C(CH₃)(OH)‑；Q表示‑CH₂‑,‑CH(CN)‑,‑CH(OH)‑,‑CH(OCH₃)‑,‑CH₂O‑,‑CH₂N(R⁶)‑或‑CH₂OCH₂‑；Z表示氢，甲基，甲基磺酰基苯基,吡啶基,氧代吡咯烷基苯基,(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基或(氧代)噁唑烷基苯基；V表示C‑R²²或N；R⁵和R⁶独立表示氢或者C_1‑6烷基；R¹²表示氢，氟,氯，三氟甲基,甲基或乙氧基羰基乙基；R¹⁵表示氢，卤素，C_1‑6烷基，三氟甲基，C_1‑6烷氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；R¹⁶表示氢，卤素，C_1‑6烷基，三氟甲基，二氟甲氧基或氨基；R²¹表示氢，卤素，卤代(C_1‑6)烷基，氰基，C_1‑6烷基，三氟甲基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，羟基，羟基(C_1‑6)烷基，C_1‑6烷氧基，(C_1‑6)烷氧基(C_1‑6)烷基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，羧基(C_3‑7)环烷基氧基，C_1‑6烷基硫基，C_1‑6烷基磺酰基，(C_1‑6)烷基磺酰基(C_1‑6)烷基，氨基，氨基(C_1‑6)烷基，C_1‑6烷基氨基，二(C_1‑6)烷基氨基，(C_1‑6)烷氧基(C_1‑6)烷基氨基，N‑[(C_1‑6)烷基]‑N‑[羟基(C_1‑6)烷基]氨基,C_2‑6烷基羰基氨基，(C_2‑6)烷基羰基氨基(C_1‑6)烷基,C_2‑6烷氧基羰基氨基,N‑[(C_1‑6)烷基]‑N‑[羧基(C_1‑6)烷基]氨基,羧基(C_3‑7)环烷基氨基,羧基(C_3‑7)环烷基(C_1‑6)烷基氨基,C_1‑6烷基磺酰基氨基,C_1‑6烷基磺酰基氨基(C_1‑6)烷基,甲酰基,C_2‑6烷基羰基,(C_2‑6)烷基羰基氧基(C_1‑6)烷基,羧基,羧基(C_1‑6)烷基,C_2‑6烷氧基羰基,吗啉基(C_1‑6)烷氧基羰基,C_2‑6烷氧基羰基(C_1‑6)烷基,C_2‑6烷氧基羰基亚甲基,氨基羰基,C_1‑6烷基氨基羰基,二(C_1‑6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C_1‑6烷基氨基磺酰基或二(C_1‑6)烷基氨基磺酰基；或R²¹表示(C_3‑7)环烷基,(C_3‑7)环烷基(C_1‑6)烷基,(C_4‑7)环烯基,(C_4‑9)二环烷基,(C_3‑7)杂环烷基,(C_3‑7)杂环烯基,(C_4‑9)杂二环烷基或(C_4‑9)螺杂环烷基，其任一基团可任选被一个，两个或三个独立地选自于以下的取代基取代：C_1‑6烷基,氧代,羧基,羧基(C_1‑6)烷基,C_2‑6烷氧基羰基,四唑基,四唑基(C_1‑6)烷基,卤素,卤代(C_1‑6)烷基,氰基,硝基(C_1‑6)烷基,三氟甲基,羟基,羟基(C_1‑6)烷基,C_1‑6烷氧基,C_1‑6烷基磺酰基,氨基,(C_2‑6)烷基羰基氨基(C_1‑6)烷基,甲酰基,吗啉基(C_1‑6)烷氧基羰基,C_2‑6烷氧基羰基次甲基,羟基氧杂二唑基,C_1‑6烷氧基氨基羰基,C_1‑6烷基磺酰基氨基羰基,氨基磺酰基和C_2‑6烷基羰基氨基磺酰基；上面提到的杂环烷基和杂环烯基包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子，且可包含其苯并稠合类似物；上面提到的杂二环烷基基团选自3‑氮杂二环[3.1.0]‑己基,2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚基,奎宁环基,2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.2]辛基,8‑氮杂二环[3.2.1]辛基,3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛基，3,9‑二氮杂二环[4.2.1]‑壬基，6‑氮杂二环[3.2.0]庚基,3‑氮杂二环‑[3.1.1]庚基,3‑氮杂二环‑[4.1.0]庚基,2‑氧杂二环‑[2.2.2]辛基,3‑氮杂二环[3.2.1]辛基,3‑氧杂‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛基,3,6‑二氮杂二环[3.2.2]‑壬基和3‑氧杂‑7‑氮杂二环[3.3.1]壬基；上面提到的螺杂环烷基基团选自2‑氮杂螺[3.3]庚基,2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚基,2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.4]辛基,2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.5]壬基，2‑氧杂‑7‑氮杂螺[3.5]壬基，5‑氮杂螺[2.3]己基，5‑氮杂螺[2.4]庚基，7‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8‑三氮杂螺[4.5]癸基；R²²表示氢，卤素，或C_1‑6烷基；和R²³表示氢，C_1‑6烷基，三氟甲基或C_1‑6烷氧基。