[发明专利]新的磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物

摘要

本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中，在式I中变量X、Y、Q¹、Q²具有以下含义：X为C-R³或N；Q¹为S或O及Q²为C-R⁴或N及Q²经双键与X连接而Q¹经单键与X连接；或Q²为S或O及Q¹为C-R⁴或N及Q¹经双键与X连接而Q²经单键与X连接；Y为C-R⁵或N；其中，在式I中变量R¹、R²、R³、R⁴及R⁵如权利要求中所定义。式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型抑制剂，和涉及其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。

主权项

 式I化合物，其中，在式I中变量X、Y、Q¹、Q²、R¹及R²具有以下含义：X   为C‑R³或N；Q¹  为S或O和Q²为C‑R⁴或N和Q²经双键与X连接而Q¹经单键与X连接；或Q²  为S或O和Q¹为C‑R⁴或N和Q¹经双键与X连接而Q²经单键与X连接；Y   为C‑R⁵或N；R¹  选自氢、卤素、氰基、硝基、R¹¹、OH、OR¹²、S(O)_qR¹³、C(O)H、C(O)R¹⁴、C(O)OH、C(O)OR¹⁵、OC(O)R¹⁶、Y¹‑NR¹⁷R¹⁸、Y¹‑N(R¹⁹)‑Y³‑NR¹⁷R¹⁸、Y¹‑N(R¹⁹)‑Y²‑R^15a和基团Z¹‑Ar¹；R²  选自氢、卤素、氰基、硝基、R²¹、OH、OR²²、S(O)_qR²³、C(O)H、C(O)R²⁴、C(O)OH、C(O)OR²⁵、OC(O)R²⁶、Y¹‑NR²⁷R²⁸、Y¹‑N(R²⁹)‑Y³‑NR²⁷R²⁸、Y¹‑N(R¹⁹)‑Y²‑R^25a和基团Z²‑Ar²；条件是R¹和R²中至少一个不为氢；R³  选自氢、卤素、氰基、硝基、R³¹、OR³²、S(O)_qR³³、C(O)H、C(O)R³⁴、C(O)OH、C(O)OR³⁵、OC(O)R³⁶、Y¹‑NR³⁷R³⁸、Y¹‑N(R³⁹)‑Y³‑NR³⁷R³⁸、Y¹‑N(R³⁹)‑Y²‑R^35a和基团Z³‑Ar³；R⁴  选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁴¹、OR⁴²、S(O)_qR⁴³、C(O)H、C(O)R⁴⁴、C(O)OH、C(O)OR⁴⁵、OC(O)R⁴⁶、Y¹‑NR⁴⁷R⁴⁸、Y¹‑N(R⁴⁹)‑Y³‑NR⁴⁷R⁴⁸、Y¹‑N(R⁴⁹)‑Y²‑R^45a和基团Z⁴‑Ar⁴；R⁵  选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁵¹、OR⁵²、S(O)_qR⁵³、C(O)H、C(O)R⁵⁴、C(O)OH、C(O)OR⁵⁵、OC(O)R⁵⁶、Y¹‑NR⁵⁷R⁵⁸、Y¹‑N(R⁵⁹)‑Y³‑NR⁵⁷R⁵⁸、Y¹‑N(R⁵⁹)‑Y²‑R^55a和基团Z⁵‑Ar⁵；R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶彼此独立地选自C₁‑C₈‑烷基、C₂‑C₈‑烯基、C₂‑C₈‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、C₅‑C₈‑环烯基、C₃‑C₈‑环烷基‑C₁‑C‑₄‑烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团R^y，和C连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N‑R^x，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团R^yy；R¹⁷与R¹⁸彼此独立地选自氢、三‑C₁‑C₄‑烷基甲硅烷基、C₁‑C₈‑烷基、C₂‑C₈‑烯基、C₂‑C₈‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、C₅‑C₈‑环烯基、C₃‑C₈‑环烷基‑C₁‑C‑₄‑烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团R^y，C₁‑C₈‑烷基羰基、C₁‑C₄‑卤代烷基羰基、C₁‑C₈‑烷基磺酰基、C₁‑C₄‑卤代烷基磺酰基、和C连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N‑R^x，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团R^yy，或R¹⁷和R¹⁸与和它们连接的氮原子一起形成N连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和、部分不饱和或芳族的且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N‑R^x，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团R^yy；R¹⁹、R²⁹、R³⁹、R⁴⁹和R⁵⁹彼此独立地为氢或具有针对R¹¹所给出的含义之一；R²⁷和R²⁸如针对R¹⁷和R¹⁸所定义的；R³⁷和R³⁸如针对R¹⁷和R¹⁸所定义的；R⁴⁷和R⁴⁸如针对R¹⁷和R¹⁸所定义的；R⁵⁷和R⁵⁸如针对R¹⁷和R¹⁸所定义的；R^15a、R^25a、R^35a、R^45a和R^55a彼此独立具有针对R¹¹所给出的含义之一；q为0、1或2，Ar¹、Ar²、Ar³、Ar⁴和Ar⁵彼此独立地选自芳基、单环5‑或6‑元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中杂芳基具有作为环成员的选自O、S和N的1、2或3个杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基R^Ar；Y¹为单键、C₁‑C₄‑亚烷基、Y⁵‑O‑Y⁶、Y⁵‑S(O)_q‑Y⁶、Y⁵‑C(O)‑Y⁶、Y⁵‑C(S)‑Y⁶、Y⁵‑C(O)O‑Y⁶、Y⁵‑OC(O)‑Y⁶、或Y⁵‑N(R^z)‑Y⁴；Y²为单键、C₁‑C₄‑亚烷基、Y⁵‑O‑Y⁶、Y⁵‑S(O)_q‑Y⁶、Y⁵‑C(O)‑Y⁶、Y⁵‑C(S)‑Y⁶、Y⁵‑C(O)O‑Y⁶、Y⁵‑OC(O)‑Y⁶、或Y⁵‑N(R^z)‑Y⁴；Y³为单键、C₁‑C₄‑亚烷基、Y⁵‑S(O)_q‑Y⁶、Y⁵‑C(O)‑Y⁶、Y⁵‑C(S)‑Y⁶、Y⁵‑C(O)O‑Y⁶、或Y⁵‑OC(O)‑Y⁶；Y⁴为C₁‑C₄‑亚烷基、Y⁵‑S(O)_q‑Y⁶、Y⁵‑C(O)‑Y⁶、Y⁵‑C(S)‑Y⁶、Y⁵‑C(O)O‑Y⁶、或Y⁵‑OC(O)‑Y⁶；Y⁵为单键或C₁‑C₄‑亚烷基；Y⁶为单键或C₁‑C₄‑亚烷基；Z¹、Z²、Z³、Z⁴和Z⁵彼此独立地选自单键、C₁‑C₄‑亚烷基、Y⁵‑O‑Y⁶、Y⁵‑S(O)_q‑Y⁶、Y⁵‑C(O)‑Y⁶、Y⁵‑C(S)‑Y⁶、Y⁵‑C(O)O‑Y⁶、Y⁵‑OC(O)‑Y⁶和Y⁵‑N(R^z)‑Y⁴；R^x选自氢、C₁‑C₈‑烷基、C₂‑C₈‑烯基、C₂‑C₈‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、C₅‑C₈‑环烯基、C₃‑C₈‑环烷基‑C₁‑C‑₄‑烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团R^y，苯基和苯基‑C₁‑C₄‑烷基，其中苯基和苯基‑C₁‑C₄‑烷基为未取代的或可带有1、2、3或4个基团R^yy；R^y选自氰基、OH、OR^y2、S(O)_qR^y3、C(O)H、C(O)R^y4、C(O)OH、C(O)OR^y5、OC(O)R^y6、Y¹‑NR^y7R^y8、Y¹‑N(R^y9)‑Y³‑NR^y7R^y8和Y¹‑N(R^y9)‑Y²‑R^y0；R^yy选自氰基、卤素、R^y1、OH、OR^y2、S(O)_qR^y3、C(O)H、C(O)R^y4、C(O)OH、C(O)OR^y5、OC(O)R^y6、Y¹‑NR^y7R^y8、Y¹‑N(R^y9)‑Y³‑NR^y7R^y8和Y¹‑N(R^y9)‑Y²‑R^y0；R^y0、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5和R^y6彼此独立地选自C₁‑C₈‑烷基、C₂‑C₈‑烯基、C₂‑C₈‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、C₅‑C₈‑环烯基、C₃‑C₈‑环烷基‑C₁‑C‑₄‑烷基、和C连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和或部分不饱和且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)₂、NH或N‑(C₁‑C₄‑烷基)；R^y7和R^y8如针对R^y0所定义的，或与和它们连接的氮原子一起形成N连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和或部分不饱和且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)₂、NH或N‑(C₁‑C₄‑烷基)，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个选自C₁‑C₄‑烷基的基团；R^y9为氢或具有针对R^y0所给出的含义之一；R^Ar选自卤素、氰基、硝基、OH、C(O)NH₂、R^Ar1、OR^Ar2、S(O)_qR^Ar3、C(O)H、C(O)R^Ar4、C(O)OH、C(O)OR^Ar5、OC(O)R^Ar6、Y¹‑NR^Ar7R^Ar8、Y¹‑N(R^Ar9)‑Y³‑NR^Ar7R^Ar8、Y¹‑N(R^Ar9)‑Y²‑R^Ar0，其中R^Ar0、R^Ar1、R^Ar2、R^Ar3、R^Ar4、R^Ar5和R^Ar6具有针对R¹¹所给出的含义之一，R^Ar7和R^Ar8如针对R¹⁷和R¹⁸所定义的，和R^Ar9具有针对R¹⁹所给出的含义之一；R^z具有针对R^x所给出的含义之一；其N‑氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐。