[发明专利]抑制剂化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中R、R、Ar、W、X和Z全部如本文所定义。已知本发明的化合物经由与单纺锤体1(Mps1，也被称为TTK)激酶自身的相互作用直接地或间接地抑制Mps1激酶的纺锤体检查点功能。特别地，本发明涉及这些化合物作为用于治疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂的用途。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。

主权项

1.一种以下示出的式Ic的化合物：其中：R₁选自氯；C_1‑6烷基；C_1‑8杂烷基；C_5‑12芳基；C_5‑12芳基‑C_1‑2烷基；5至12元杂芳基；5至12元杂芳基‑C_1‑2烷基；3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基；3至12元单环杂环基‑C_1‑2烷基或7至17元双环杂环基‑C_1‑2烷基；C_3‑8环烷基；C_3‑8环烷基‑C_1‑2烷基；NR₇R₈；OR₉；C(O)R₉；C(O)OR₉；OC(O)R₉；N(R₁₀)OR₉；N(R₁₀)C(O)OR₉；C(O)N(R₁₀)R₉；N(R₁₀)C(O)R₉；S(O)_pR_9，其中p是0或1；N(R₁₀)SO₂R₉；N(R₁₀)SOR₉或SON(R₁₀)R₉；并且其中R₁任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；硝基；羟基；氨基；羧基；氨基甲酰基；氨磺酰基；C_1‑4烷基；C_1‑4烷氧基；S(O)_qCH₃，其中q是0、1或2；甲基氨基或二甲基氨基；C_5‑12芳基；C_5‑12芳基‑C_1‑2烷基；5至12元杂芳基；5至12元杂芳基‑C_1‑2烷基；3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基；3至12元单环杂环基‑C_1‑2烷基或7至17元双环杂环基‑C_1‑2烷基；C_3‑8环烷基；或C_3‑8环烷基‑C_1‑2烷基，并且其中在R₁上的取代基内存在的任何C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_5‑12芳基、5至12元杂芳基、3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基、或C_3‑8环烷基部分任选地被以下进一步取代：氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；硝基；羟基；氨基；羧基；氨基甲酰基；氨磺酰基；C_1‑4烷基；NR_aR_b；OR_a；C(O)R_a；C(O)OR_a；OC(O)R_a；N(R_b)OR_a；C(O)N(R_b)R_a；N(R_b)C(O)R_a；S(O)_pR_a，其中p是0、1或2；SO₂N(R_b)R_a；或N(R_b)SO₂R_a，其中R_a和R_b各自独立地选自H或C_1‑4烷基；R₃是氢、C_1‑4烷基、C_3‑6环烷基、卤素、CF₃、CN或C_1‑4烷氧基；R₄是氢、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、氟、氯或CF₃；Ar具有式：其中：(i)A₁、A₂和A₃中的全部是CH；(ii)A₁、A₂和A₃中的一个是N并且其他是CH；或(iii)A₁、A₂和A₃中的两个是N并且另一个是CH；R₅选自氢、氰基、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3氟烷氧基、卤素、C_1‑3烷酰基、C(O)NR₁₅R₁₆或S(O)₂NR₁₅R₁₆，并且其中R₁₅和R₁₆各自独立地选自H或C_1‑3烷基，并且其中在R₅取代基内存在的任何烷基或烷氧基部分任选地被羟基或甲氧基进一步取代；R₆选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、或C_2‑6炔基，或R₆是以下的式的基团：‑L¹‑L²‑R₁₇其中L¹是不存在的或是式‑[CR₁₈R₁₉]_n‑的连接基，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R₁₈和R₁₉各自独立地选自氢或C_1‑2烷基；L²是不存在的或选自O、S、SO、SO₂、N(R₂₀)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR₂₀)、C(O)N(R₂₀)、N(R₂₀)C(O)、N(R₂₀)C(O)N(R₂₁)、S(O)₂N(R₂₀)、或N(R₂₁)SO₂，其中R₂₀和R₂₁各自独立地选自氢或C_1‑2烷基；并且R₁₇是C_1‑6烷基、C_5‑12芳基、C_5‑12芳基‑C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4烷基、5至12元杂芳基、5至12元杂芳基‑C_1‑4烷基、3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基、3至12元单环杂环基‑C_1‑4烷基或7至17元双环杂环基‑C_1‑4烷基，并且其中R₁₇任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR₂₂R₂₃、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烷基‑C_1‑3烷基、C_1‑5烷酰基、C_1‑5烷基磺酰基、3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基、3至12元单环杂环基‑C_1‑2烷基或7至17元双环杂环基‑C_1‑2烷基、5至12元杂芳基、5至12元杂芳基‑C_1‑2烷基、CONR₂₂R₂₃、和SO₂NR₂₂R₂₃；其中R₂₂和R₂₃各自独立地选自氢、C_1‑4烷基或C_3‑6环烷基或C_3‑6环烷基‑C_1‑2烷基；并且其中当所述取代基包括烷基、环烷基、3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基或5至12元杂芳基部分时，那么所述部分任选地被以下进一步取代：羟基；氟；氯；氰基；CF₃；OCF₃；C_1‑2烷基；C_1‑2烷氧基；SO₂‑C_1‑2烷基；或NR_eR_f，其中R_e和R_f各自独立地选自氢、C_1‑3烷基、C_3‑6环烷基、或C_3‑6环烷基‑C_1‑2烷基；或R₁₇是具有以下的式的基团：‑L³‑L⁴‑R₂₄L³是不存在的或是式‑[CR₂₅R₂₆]_n‑的连接基，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R₂₅和R₂₆各自独立地选自氢或C_1‑2烷基；L⁴是不存在的或选自O、S、SO、SO₂、N(R₂₇)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR₂₇)、C(O)N(R₂₇)、N(R₂₇)C(O)、N(R₂₇)C(O)N(R₂₈)、S(O)₂N(R₂₇)、或N(R₂₈)SO₂，其中R₂₇和R₂₈各自独立地选自氢或C_1‑2烷基；并且R₂₄是C_1‑6烷基、C_5‑12芳基、C_5‑12芳基‑C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4烷基、5至12元杂芳基、5至12元杂芳基‑C_1‑4烷基、3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基、3至12元单环杂环基‑C_1‑4烷基或7至17元双环杂环基‑C_1‑4烷基；R₈和R₉各自独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_3‑9环烷基、C_3‑9环烷基‑C_1‑2烷基、C_5‑12芳基、C_5‑12芳基‑C_1‑2烷基、3至12元单环杂环基或7至17元双环杂环基、3至12元单环杂环基‑C_1‑2烷基或7至17元双环杂环基‑C_1‑2烷基、5至12元杂芳基、或5至12元杂芳基‑C_1‑2烷基，并且其中R₈和R₉任选地被选自以下的一个或更多个取代基进一步取代：羟基、氟、氯、氰基、CF₃、OCF₃、C_1‑2烷基或C_1‑2烷氧基；R₇和R₁₀独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、或C_3‑6环烷基‑C_1‑2烷基，并且其中R₇和R₁₀任选地被选自以下的一个或更多个取代基进一步取代：羟基、氟、氯、氰基、CF₃、OCF₃、C_1‑2烷基或C_1‑2烷氧基；或其药学上可接受的盐。