[发明专利]三环喹啉和喹喔啉衍生物

摘要

本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物、含有这样的化合物的药物组合物、其作为5-HT_2C受体的调节剂特别是激动剂或部分激动剂的用途、其用于制备预防或治疗对5-HT_2C受体的调节有响应的状况和病症的药物的用途、和用于预防或治疗对5-HT_2C受体的调节有响应的状况和病症的方法。

主权项

 式I的化合物其中G   是(CR^3aR^3b)_n；X   是NR⁶或CR⁷R⁸；R¹  选自氢、氰基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、‑C(=O)R¹⁰、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO和SO₂的杂原子或杂原子基团及也任选1或2个C=O和/或C=S的基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的杂环，其中最后三个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；各R²独立地选自氰基、硝基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、‑NR^12aC(O)R¹⁰、‑C(=O)R¹⁰、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苯基磺酰基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后六个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；R^3a和R^3b彼此独立地选自氢、氰基、硝基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、‑NR^12aC(O)R¹⁰、‑C(=O)R¹⁰、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苯基磺酰基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后六个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；R^4a和R^4b彼此独立地选自氢、氰基、硝基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、‑NR^12aC(O)R¹⁰、‑C(=O)R¹⁰、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苯基磺酰基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后六个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；或R^4a和R^4b一起形成基团=O或=S；R^5a和R^5b彼此独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、‑NR^12aC(O)R¹⁰、‑C(=O)R¹⁰、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苯基磺酰基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后六个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；其中R^5a和R^5b不同时为羟基；或R^5a和R^5b与它们结合的碳原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中该环可以含有1、2、3或4个选自O、S、N、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员，且其中该环可以被一个或多个取代基R¹¹取代；或R^5a和R⁶与它们结合的原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的杂环，其中该环可以进一步含有1、2、3或4个选自O、S、N、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员，且其中该环可以被一个或多个取代基R¹¹取代；或R^5a和R⁷与它们结合的碳原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中该环可以含有1、2、3或4个选自O、S、N、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员，且其中该环可以被一个或多个取代基R¹¹取代；R⁶  选自氢、氰基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₃‑C₈‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、‑C(=O)R¹⁰、‑SO₂R¹⁰、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO和SO₂的杂原子或杂原子基团及也任选1或2个C=O和/或C=S的基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的杂环，其中最后三个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；R⁷和R⁸彼此独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、‑NR^12aC(O)R¹⁰、‑C(=O)R¹⁰、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苯基磺酰基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后六个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；其中R⁷和R⁸不同时为羟基；且其中如果R⁸是C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、苯氧基或苄基氧基，则R⁷不是羟基；或R⁷和R⁸与它们结合的碳原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中该环可以含有1、2、3或4个选自O、S、N、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员，且其中该环可以被一个或多个取代基R¹¹取代；各R⁹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₃‑C₈‑环烯基、氟化的C₃‑C₈‑环烯基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、‑NR^12aC(O)R¹⁰、‑C(=O)R¹⁰、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苯基磺酰基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后六个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；或在相邻碳原子上结合的两个基团R⁹与它们结合的碳原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元部分不饱和或最大不饱和的环，其中该环可以含有1、2、3或4个选自O、S、N、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员，且其中该环可以被一个或多个取代基R¹¹取代；各R¹⁰独立地选自氢、氰基、羟基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、苯基、苯基‑C₁‑C₂‑烷基、苯氧基、苄基氧基和含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员的3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的环，其中最后五个所述基团中的环状部分可以被一个或多个取代基R¹¹取代；各R¹¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑羟基烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基硫基、氟化的C₁‑C₆‑烷基硫基、C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基磺酰基、‑COOH、‑NR^12aR^12b、‑CH₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷氧基羰基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基羰基、SO₂NR^12aR^12b、C₁‑C₆‑烷基羰基氧基和氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基氧基；或两个基团R¹¹与它们结合的多个原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元的碳环或杂环，其中该杂环含有1、2或3个独立地选自N、O、S、NO、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或杂原子基团作为环成员；R^12a和R^12b彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、氰基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、氟化的C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氟化的C₂‑C₆‑炔基、C₃‑C₈‑环烷基、氟化的C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基、氟化的C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷氧基羰基、氟化的C₁‑C₆‑烷氧基羰基、苯基和苄基，其中最后两个所述基团中的苯基部分可以携带1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、氰基 硝基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基和氟化的C₁‑C₆‑烷氧基；或，如果R^12a和R^12b结合到相同的氮原子时，则与该氮原子一起可形成3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑元饱和、部分不饱和或最大不饱和的杂环，其中该环可以进一步含有1、2、3或4个选自O、S、N、SO、SO₂、C=O和C=S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员，且其中该环可以被一个或多个选自卤素、氰基 硝基、C₁‑C₆‑烷基、氟化的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基和氟化的C₁‑C₆‑烷氧基的取代基取代；a是0、1或2；b是0、1、2或3；和n是1或2；及其N‑氧化物、互变异构体形式、立体异构体和药学可接受的盐，和通式I的化合物，其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素替换。