[发明专利]吡咯并苯并二氮杂卓-抗体结合物

摘要

结合至CD19的抗体与PBD二聚体的结合物。

主权项

一种式L‑(D^L)_p的结合物，其中，D^L是式I或式II：其中：L是抗体(Ab)，其是结合至CD19的抗体，所述抗体包含具有根据SEQ ID NO.1、2、3、4、5或6中任一种的序列的VH结构域，可选地进一步包含具有根据SEQ ID NO.7、8、9、10、11或12中任一种的序列的VL结构域；当C2’和C3’之间存在双键时，R¹²选自由以下组成的组：(ia)C_5‑10芳基基团，可选地被选自包含以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1‑7烷基、C_3‑7杂环基和双‑氧基‑C_1‑3亚烷基；(ib)C_1‑5饱和脂肪族烷基；(ic)C_3‑6饱和环烷基；(id)其中，R²¹、R²²和R²³中的每个独立地选自H、C_1‑3饱和烷基、C_2‑3烯基、C_2‑3炔基和环丙基，其中，R¹²基团中碳原子的总数为不大于5；(ie)其中，R^25a和R^25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和(if)其中，R²⁴选自：H；C_1‑3饱和烷基；C_2‑3烯基；C_2‑3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；当C2’和C3’之间存在单键时，R¹²是其中，R^26a和R^26b独立地选自H、F、C_1‑4饱和烷基、C_2‑3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C_1‑4烷基氨基和C_1‑4烷基酯的基团取代；或当R^26a和R^26b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1‑4烷基酯；R⁶和R⁹独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR′、硝基、Me₃Sn和卤素；其中，R和R’独立地选自可选取代的C_1‑12烷基、C_3‑20杂环基和C_5‑20芳基基团；R⁷选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NHRR’、硝基、Me₃Sn和卤素；R″是C_3‑12亚烷基基团，该链可以由一个或多个以下项所中断：杂原子，例如O、S，NR^N2(其中R^N2是H或C_1‑4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶；Y和Y′选自O、S或NH；R^6’、R^7’、R^9’分别选自与R⁶、R⁷和R⁹相同的基团；[式I]R^L1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R^11a选自OH、OR^A，其中，R^A是C_1‑4烷基和SO_zM，其中，z是2或3并且M是单价的药学上可接受的阳离子；R²⁰和R²¹或者一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R²⁰选自H和R^C，其中，R^C是封端基团；R²¹选自OH、OR^A和SO_zM；当C2和C3之间存在双键时，R²选自由以下组成的组：(ia)C_5‑10芳基基团，可选地被选自包含以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1‑7烷基、C_3‑7杂环基和双‑氧基‑C_1‑3亚烷基；(ib)C_1‑5饱和脂肪族烷基；(ic)C_3‑6饱和环烷基；(id)其中，R¹¹、R¹²和R¹³中的每个独立地选自H、C_1‑3饱和烷基、C_2‑3烯基、C_2‑3炔基和环丙基，其中，R²基团中碳原子的总数不大于5；(ie)其中，R^15a和R^15b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和(if)其中，R¹⁴选自：H；C_1‑3饱和烷基；C_2‑3烯基；C_2‑3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；当C2和C3之间存在单键时，R²是其中，R^16a和R^16b独立地选自H、F、C_1‑4饱和烷基、C_2‑3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C_1‑4烷基氨基和C_1‑4烷基酯的基团取代；或当R^16a和R^16b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1‑4烷基酯；[式II]R²²是式IIIa、式IIIb或式IIIc：(a)其中，A是C_5‑7芳基基团，并且或者(i)Q¹是单键，并且Q²选自单键和‑Z‑(CH₂)_n‑，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或者(ii)Q¹是‑CH＝CH‑，并且Q²是单键；(b)其中，R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和未取代的C_1‑2烷基；(c)其中，Q选自O‑R^L2’、S‑R^L2’和NR^N‑R^L2’，并且R^N选自H、甲基和乙基；X选自包括以下的组：O‑R^L2’、S‑R^L2’、CO₂‑R^L2’、CO‑R^L2’、NH‑C(＝O)‑R^L2’、NHNH‑R^L2’、CONHNH‑R^L2’、NR^NR^L2’，其中，R^N选自包括H和C_1‑4烷基的组；R^L2’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R¹⁰和R¹¹或者一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R¹⁰是H并且R¹¹选自OH、OR^A和SO_zM；R³⁰和R³¹或者一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R³⁰是H并且R³¹选自OH、OR^A和SO_zM。