[发明专利]MALT1的小分子抑制剂

摘要

MALT1的切割活性与活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的发病机制有关，所述ABC-DLBCL是耐化疗形式的DLBCL。我们开发了MALT1的活性检测方法并鉴定了化学多样性的MALT1的抑制剂。所选的先导化合物MI-2的特征在于直接结合MALT1并抑制其蛋白酶功能。MI-2在人ABC-DLBCL细胞内富集并不可逆地抑制对MALT1的底物的切割作用。上述作用伴随着NF-κB报告子活性的抑制、c-REL核定位的抑制和NF-κB靶基因标记物的下调。最值得注意的是，MI-2对小鼠是无毒的，并且在体外针对ABC-DLBCL细胞系、以及在体内针对异种移植的ABC-DLBCL肿瘤显示出有效的和特异性的活性。所述化合物在体外针对原代的人非GCB-DLBCL也是有效的。

主权项

一种调节MALT1的方法，所述方法包括使MALT1接触有效剂量或浓度的式(I)化合物其中虚线键表明键是可存在或不存在的；当Y¹和Y²之间存在双键时，Y¹是N或CR，Y²是C，且存在Ar¹；当Y¹和Y²之间存在单键时，Y¹是CR₂，Y²是O或S，且不存在Ar¹，以及各自被独立地选择的R是H或(C1‑C6)烷基；R¹是烷基、烷氧烷基、或芳烷基，其中任何烷基、烷氧烷基、或芳烷基，可以被卤素或(C1‑C6)烷氧基单一地或多个独立地取代，条件是当所述氧原子和所述包含Y³的环之间存在双键时，不存在R¹且存在Ar³，而当所述氧原子和所述环之间存在单键时，存在R¹，Y³和带有所述氧原子的所述碳原子之间存在双键，且不存在Ar³；Ar¹是被1‑3个J¹基团取代的苯基；J¹是卤素或(C1‑C6)烷氧基；Ar²是被1‑3个J²基团取代的苯基；J²是以式‑N(R)C(O)‑R²表示的组且R²是烷基、芳基或芳基氨基，其中任何烷基、芳基或芳基氨基被0‑2个卤素、硝基、或(C1‑C6)烷氧基取代；Ar³是被1‑3个J³基团取代的苯基；J³是卤素或(C1‑C6)烷氧基；或其任何盐、水合物、互变异构体、或立体异构体。