[发明专利]用于胰岛素抗性的改良的肽药物

摘要

本文描述经共价修饰的肽和/或蛋白质的合成方法和治疗用途。经共价修饰的肽和/或蛋白质使得基于肽和蛋白质的疗法具有改良的医药特性。

主权项

一种肽产物，其包含共价连接到肽的表面活性剂X，所述肽包含连接氨基酸U和至少一种其它氨基酸：其中所述表面活性剂X为式I的基团：其中：R^1a在每次出现时独立地为一键、H、保护基、糖、经取代或未经取代的C₁‑C₃₀烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基、经取代或未经取代的芳烷基或含甾核部分；R^1b、R^1c和R^1d在每次出现时各自独立地为保护基、糖、一键、H、经取代或未经取代的C₁‑C₃₀烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基；W¹在每次出现时独立地为‑CH₂‑、‑CH₂‑O‑、‑(C＝O)、‑(C＝O)‑O‑、‑(C＝O)‑NH‑、‑(C＝S)‑、‑(C＝S)‑NH‑或‑CH₂‑S‑；W²为‑O‑、‑CH₂‑或‑S‑；R²在每次出现时独立地为连接到U的键、H、经取代或未经取代的C₁‑C₃₀烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基、‑NH₂、‑SH、C₂‑C₄烯烃、C₂‑C₄炔烃、‑NH(C＝O)‑CH₂‑Br、‑(CH₂)_m‑顺丁烯二酰亚胺或‑N₃；n为1、2或3；并且m为1‑10的整数；所述肽选自式II：aa₁‑aa₂‑aa₃‑aa₄‑aa₅‑aa₆‑aa₇‑aa₈‑aa₉‑aa₁₀‑aa₁₁‑aa₁₂‑aa₁₃‑aa₁₄‑aa₁₅‑aa₁₆‑aa₁₇‑aa₁₈‑aa₁₉‑aa₂₀‑aa₂₁‑aa₂₂‑aa₂₃‑aa₂₄‑aa₂₅‑aa₂₆‑aa₂₇‑aa₂₈‑aa₂₉‑aa₃₀‑aa₃₁‑aa₃₂‑aa₃₃‑aa₃₄‑aa₃₅‑aa₃₆‑aa₃₇‑Z  式II  (SEQ.ID.NO.1)其中：Z为OH、N‑R⁴‑His或‑NH‑R³，其中R³为H、经取代或未经取代的C₁‑C₁₂烷基或小于10Da的PEG链；R⁴为C₂‑C₁₀酰基，例如Ac或Bz；aa₁为His、N‑R⁴‑His、pGlu‑His或N‑R³‑His；aa₂为Ser、D‑Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c或Ac5c；aa₃为Gln或Cit；aa₄为Gly或D‑Ala；aa₅为Thr或Ser；aa₆为Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe或Nal2；aa₇为Thr或Ser；aa₈为Ser或Asp；aa₉为Asp或Glu；aa₁₀为Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO或U；aa₁₁为不存在或Ser、Asn、Bip或U；aa₁₂为不存在或Lys、Glu、Ser、Arg或U；aa₁₃为不存在或Tyr、Gln、Cit或U；aa₁₄为不存在或Leu、Met、Nle或U；aa₁₅为不存在或Asp、Glu或U；aa₁₆为不存在或Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg或U；aa₁₇为不存在或Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys或U；aa₁₈为不存在或Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₁₉为不存在或Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₀为不存在或Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₁为不存在或Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₂为不存在或Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c或Uaa₂₃为不存在或Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₄为不存在或Gln、Ala、Glu、Cit或U；aa₂₅为不存在或Trp、Nal2或U；aa₂₆为不存在或Leu或U；aa₂₇为不存在或Met、Val、Leu、Nle、Lys或U；aa₂₈为不存在或Asn、Lys、Gln、Cit或U；aa₂₉为不存在或Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₀为不存在或Lys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg或U；aa₃₁为不存在或Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₂为不存在或Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₃为不存在或Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₄为不存在或Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₅为不存在或Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₆为不存在或Ile、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa₃₆为不存在或Ala、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa₃₇为不存在或U；U为天然或非天然氨基酸，其包含用于共价连接到表面活性剂X的官能团；其中aa₁‑aa₃₇中的任何两者任选地经由其侧链环化以形成内酰胺键联；并且其限制条件为aa₁₀‑aa₃₇中的一者或至少一者为共价连接到X的连接氨基酸U。