[发明专利]作为p38 MAP激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶的衍生物

摘要

本发明涉及选自式(Ia)-(Id)的化合物和组合物，其为p38MAPK抑制剂，用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。

主权项

化合物，选自：1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑[1,4]氧杂氮杂环庚烷‑4‑基‑乙基)‑1'H[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{(4‑[3‑2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{(4‑[3‑((S)‑2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑(4‑羟基‑哌啶‑1‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑(3‑叔丁基‑1'‑{2‑[(2‑甲氧基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑乙基}‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基)‑3‑‑4‑[3‑(‑2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑2,6‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑[1,4]氧杂氮杂环庚烷‑4‑基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑2,6‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑[4‑(3‑二甲氨基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基)‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基]‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(3‑二甲氨基‑丙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,3']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,3']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(2,6‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[5‑叔丁基‑2‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑3‑{4‑[3‑(2,6‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{5‑叔丁基‑2‑[5‑(2‑二甲氨基‑乙氧基)‑吡啶‑3‑基]‑2H‑吡唑‑3‑基}‑3‑{4‑[3‑((2S,6R)‑2,6‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{5‑叔丁基‑2‑[5‑(2‑二甲氨基‑乙氧基)‑吡啶‑3‑基]‑2H‑吡唑‑3‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{5‑叔丁基‑2‑[6‑(2‑二甲氨基‑乙氧基)‑吡啶‑2‑基]‑2H‑吡唑‑3‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{‑4‑[3‑(2,6‑二氯‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3[4‑(3‑异丙基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基)‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基]‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑(4‑甲氧基‑哌啶‑1‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑(3‑叔丁基‑1'‑{2‑[(2‑羟基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑乙基}‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基)‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑((S)‑3‑羟基‑吡咯烷‑1‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑(3‑甲氧基‑吡咯烷‑1‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑(乙基‑甲基‑氨基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑((S)‑2‑羟基甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{3‑叔丁基‑1'‑[2‑(5‑甲基‑2,5‑二氮杂‑双环[2.2.1]庚‑2‑基)‑乙基]‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(2‑羟基甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑羟基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑[3‑叔丁基‑1'‑(2‑二甲氨基‑乙基)‑1'H‑[1,4']联吡唑‑5‑基]‑3‑{4‑[3‑(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；1‑{5‑叔丁基‑2‑[6‑(2‑二甲氨基‑乙氧基)‑哒嗪‑4‑基]‑2H‑吡唑‑3‑基}‑3‑{4‑[3‑(2‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑基氧基]‑1,2,3,4‑四氢‑萘‑1‑基}‑脲甲酸盐；及其药学上可接受的盐。