[发明专利]一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球及其制备方法

摘要

本发明公开了一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球及其制备方法，该纳米微球具有双层壳的核‑壳结构，双亲性聚氨酯的亲水段为壳层，疏水段为核，药物被包裹于核心，功能分子暴露在纳米微球壳层表面，有机硅氧烷水解又会在亲水和疏水层间形成另一层壳；其中所述的药物为卡培他滨、阿霉素、紫杉醇；所述功能分子为叶酸；所述有机硅氧烷为四甲氧基硅烷。其特点是利用生物降解高分子材料用来做药物控制释放制剂，能够使药物以最小的剂量在指定病患部位产生治疗效果，并可以通过优化药物释放速率来提高治疗效果，并且降低毒副作用。

主权项

一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球，其特征在于：步骤一：制备双亲性聚氨酯，包括如下步骤：（1）在装有搅拌器，回流冷凝管和温度计的三口瓶中加入5gPEG和20mL丙酮,搅拌均匀后向其中加入0.36gHMDI在机械搅拌的情况下缓慢升温至80℃,搅拌1h,使其混合均匀；（2）将反应体系边搅拌边升温至75℃,反应1.5h后降温至30℃, 向其加入0.20gDMPA；在机械搅拌的情况下升温至70℃,搅拌1h,使其混合均匀，再降温至30℃；（3）在机械搅拌的情况下升温至70℃,搅拌0.5h,使其混合均匀，再降温至30℃,向其中加入5.5gPCL, 在机械搅拌的情况下升温至80℃,搅拌2h,得到聚氨酯预聚物丙酮溶液，滴加至冰无水乙醚，取沉淀于60℃真空干燥12h，得到双亲性聚氨酯PCEC，即双亲性载体中心；步骤二：双亲性聚氨酯连接靶向分子，包括以下步骤：取第一步反应产物PCEC 3g溶于20mL二甲基亚砜中，然后加入0.036gEDC和0.02gNHS,室温下反应24h，再向该反应体系中加入1.01g端氨基叶酸FA‑PEG‑NH2，继续反应20小时，加入50mL蒸馏水搅拌均匀，冷却至25℃后，于3500 r/min下离心10min，取上清液，于蒸馏水中透析40h，每三小时换一次水以除去DMSO和NHS等小分子；然后冷冻干燥，得到FA‑PCEC；步骤三：乳化溶剂挥发法制备纳米微球，包括如下步骤：（1）取2g FA‑PCEC为溶质，溶解于20mL二氯甲烷中，配制成浓度为100mg/mL的油相基质溶液，将0.2g抗肿瘤药物CAP分散于上述基质溶液，形成油相；并向所述的油相中滴加入0.019g四甲氧基硅烷，搅拌均匀；（2）以聚乙烯醇为溶质，以水为溶剂，制成100mL聚乙烯醇质量分数为1.0%的水相溶液；（3）再将第（1）步所述的油相滴加到步骤（2）所述的水相溶液，将该混合液搅拌12小时，使有机溶剂充分挥发，然后高速离心收集所得的纳米微球，取沉淀，加蒸馏水分散再重复离心取沉淀的步骤，直至聚乙烯醇被洗干净，最后将沉淀冷冻干燥即得到目的产物；所述搅拌为600rpm，所用离心速度为8000rpm。