[发明专利]一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法

摘要

本发明公开了一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，包括以下步骤：首先通过L-丙氨酸制备N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)；然后需要制备(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体；最后通过反应得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(ψMe，Me pro)-OH)。本发明步骤简单，处理方便，大大省去了活性酯中间体处理的原料溶剂，降低了成本，节省了步骤，且方便放大生产，缩短了生产周期，操作简单。

主权项

1.合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)在10％的碳酸钠溶液中，L-丙氨酸(简称L-Ala)同氯甲酸-9-芴基甲酯(简称Fmoc-Cl)或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-osu)反应2-10小时，反应完成后，用甲基叔丁基醚萃取反应液，水相在冰浴下用稀酸调PH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)白色固体；步骤2)把Fmoc-Ala-OH和N-羟基琥珀酰亚胺(简称HOSU)溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC.HCl)的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应后形成活化酯，然后把L-丝氨酸(简称L-Ser)溶解在氢氧化锂和碳酸锂的水溶液中滴加至活化酯溶液中反应，反应完成后，用稀酸调节PH值至2-3，用适量乙酸乙酯萃取，萃取液水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂后用乙酸乙酯重结晶得到(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体；步骤3)Fmoc-Ala-Ser-OH的甲苯和四氢呋喃溶液在室温减压条件下用甲磺酸催化同2，2-二甲氧基丙烷反应48小时，反应完成后加入三乙胺中和，再用少量的水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶后重结晶得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)白色粉末；所述步骤(1)、(2)、(3)合成的反应公式为：