[发明专利]制备比伐卢定的方法

摘要

本发明涉及用于通过汇聚五个片段的合成方法制备具有下式的20-mer肽的比伐卢定的方法，以及涉及一些它的肽中间体。H-D-Phe¹-Pro-Arg-Pro-Gly⁵-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly¹⁰-Asp-Phe--Glu-Glu-Ile¹⁵-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu²⁰-OH(I)。

主权项

选自以下的组的肽(vi)式(X)的侧链保护的肽H‑Glu‑Glu‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu²⁰‑OP3(SEQ ID NO8)                                               (X)，其中P3是可通过催化氢化反应除去的保护基团；(vii)式(XII)的侧链保护的肽P4‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu²⁰‑OP3(SEQ ID NO9)                               (XII)，其中P3为如上定义；以及P4是与式X的肽的侧链保护基团正交的和与P3正交的保护基团；或P4是氢；(viii)式(XIV)的侧链保护的肽P5‑Asp‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu²⁰‑OP3(SEQ ID NO3)                               (XIV)，其中P5是与式XII和XIII的肽/氨基酸的侧链保护基团正交的和与P3正交的保护基团；以及P3为如上定义；除了Fmoc‑Asp(OtBu)‑Phe‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Ile¹⁵‑Pro‑‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑Leu²⁰‑OtBu以外。(ix)式(III)的侧链保护的肽H‑Asp‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu²⁰‑OP3(SEQ ID NO3)                                (III)，其中P3为如上定义，除了H‑Asp(OtBu)‑Phe‑Glu(OtBu)‑‑Glu(OtBu)‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑Leu²⁰‑‑OtBu以外；以及(x)式(IV)的侧链保护的肽P1‑D‑Phe¹‑Pro‑Arg‑Pro‑Gly⁵‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn‑Gly¹⁰‑Asp‑‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu²⁰‑OP3(SEQ ID NO1)                                (IV)，其中P1是对催化氢化反应稳定的保护基团，P3为如上定义；除了Boc‑D‑Phe¹‑Pro‑Arg(Pbf)‑Pro‑Gly⁵‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(Trt)‑Gly¹⁰‑Asp(OtBu)‑Phe‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Ile¹⁵‑Pro‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑Leu²⁰‑OtBu以外。