[发明专利]一种奈必洛尔的合成方法

摘要

本发明公开了一种奈必洛尔的合成方法，以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔。本反应条件温和、操作简便、合成路线短，适于奈必洛尔的工业化批量生产。

主权项

1.一种奈必洛尔的合成方法，其结构通式为：以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔，具体合成步骤如下：a.将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映异构体混合物进行重结晶得到相应的非对映体A和非对映体B。b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B合成相应的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，结构式为；其中，氯化物（IIa）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于盐酸，加入1～3摩尔份数的NaNO₂，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到氯化物（IIa），直接用于下一步反应；反应路线为：溴化物（IIb）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于氢溴酸或稀硫酸与溴化钠的溶液，加入1～3摩尔份数的NaNO₂，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到溴化物（IIb），直接用于下一步反应，反应路线为：甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于稀硫酸或醋酸中，加入1～3摩尔份数的NaNO₂，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到二醇（IIm）。将得到的二醇（IIm）溶于有机溶剂，加入相应的碱，然后滴入甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，搅拌反应5～10小时，得到相应的甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId），直接用于下一步反应，反应路线为：c.由氯化物（IIa）、溴化物（IIb）、甲磺酸酯（IIc）或对甲苯磺酸酯（IId）合成环氧化合物（III）：反应路线为：将混合物II(IIa、IIb、IIc IId））溶于有机溶剂，加入碱，加热搅拌反应12～36小时，除去溶剂，加入乙酸乙酯，用水洗涤，分出有机相，经干燥、旋蒸得到环氧化合物（III）；d.奈必洛尔的合成将环氧化合物III或氯化物IIa、溴化物IIb、甲磺酸酯IIc、对甲苯磺酸酯IId与非对映体A溶于有机溶剂，加热反应12—48小时,除去溶剂，加入甲醇、盐酸，有晶体析出，抽滤得到奈必洛尔。