[发明专利]制备氧化磷脂的改进方法

摘要

本发明公开了制备氧化磷脂的改进方法。具体地，公开了新型合成路线，其很适用于在治疗上有益的氧化磷脂的工业制备。尤其是，公开了有效制备含甘油骨架和与甘油骨架连接的一个或多个氧化部分的化合物的新方法，其不含柱色谱法。因此，进一步公开了将含磷部分如磷酸盐部分引入含甘油骨架的化合物中及形成的中间体中的新方法。

主权项

1.一种具有甘油骨架和至少一个通过醚键与甘油骨架连接的氧化部分的化合物，所述化合物具有通式II：其中：A₁选自CH₂和C=O；A₂是CH₂；R₁是含1-30个碳原子的烷基；R₂是而：X是含1-24个碳原子的烷基链；Y选自氢、羟基、烷基、烷氧基、卤化物、乙酰氧基和芳香族官能团；和Z是以及R₃含磷部分，其选自磷酸、磷酰胆碱、磷酸乙醇胺、磷酸丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷酰基心肌磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酰胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酸乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4,5-双磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-戊醋酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺和磷酸甘油，所述化合物可通过以下方法获得，所述方法包含：提供具有甘油骨架和至少一个游离羟基基团的第一个化合物，所述第一个化合物具有通式I：其中A₁和R₁如针对式II所定义，并且R₃选自氢、烷基和芳基；提供第二个化合物，其具有至少一个能进行氧化裂解的不饱和键和至少一个能与所述游离羟基基团形成醚键的活性基团；所述第一个化合物与所述第二个化合物反应，从而得到第三个化合物，所述第三个化合物具有所述甘油骨架和通过醚键在sn-2位与所述甘油骨架连接的含不饱和键的残基；其中当所述第一个化合物的R₃是氢时，所述方法进一步包含，在所述第一个化合物和所述第二个化合物反应之前，用保护基团保护所述甘油骨架sn-3位的游离羟基基团，使得所述第三个化合物包含在所述sn-3位的所述保护基团；收集所述第三个化合物；提供在非极性溶剂中的所述第三个化合物的溶液，所述溶剂是经选择的，以便所述第三个化合物在其中是可溶的，而所述反应期间形成的杂质在其中不可溶，从而提供包括所述溶剂中的所述第三个化合物的所述溶液和不溶性杂质的混合物；除去所述不溶性杂质；以及除去所述溶剂，从而得到纯化的第三个化合物。使所述纯化的第三个化合物与氧化剂反应，以氧化所述不饱和键形成所述Z，从而得到第四个化合物，所述第四个化合物具有所述甘油骨架和通过醚键在sn-2位与所述甘油骨架连接的含氧化部分的残基，其中所述氧化剂包含高碘酸盐和高锰酸盐的混合物；使用相分离来分离所述第四个化合物，从而得到纯化的第四个化合物，所述方法进一步包含，继分离所述第四个化合物之后：提供具有游离羟基基团的所述纯化的第四个化合物；使所述纯化的第四个化合物与具有第二活性基团和第三活性基团的活性含磷化合物反应，所述第二活性基团能与所述游离羟基基团反应，从而提供具有与甘油骨架连接的活性含磷基团的所述纯化的第四个化合物；以及转化所述活性含磷基团为所述含磷部分，从而获得具有通式II的化合物。