[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

摘要

本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，包括1）由中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得利伐沙班关键中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮；2）4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮发生与环氧化物开环、取代、成环等一系列反应制得中间体4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮；3）4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮与2‑氯甲酰‑5‑氯噻吩发生取代反应，制得利伐沙班。整个制备过称路线短，收率高，污染小，避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。

主权项

一种制备利伐沙班的方法，包括如下步骤：1)以式I所示的化合物1,4‑二氨基苯和式II所示的化合物2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物；再由式III所示中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得式IV所示中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮：其中，X为卤素；2)使式IV所示的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮与(R)‑2‑(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’‑羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得式VII所示的中间体4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮：3)中间体VII与2‑氯甲酰‑5‑氯噻吩发生取代反应，制得利伐沙班：