[发明专利]一种氘代利托那韦的制备方法

摘要

本发明公开了一种氘代利托那韦的制备方法，该方法以异丁酸-D6为起始原料，经七步反应合成得到氘标记的利托那韦。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的氘标记利托那韦，纯度可达98%以上，收率可达80%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘标记利托那韦可为利托那韦的代谢机理研究提供试样品，具有重要的应用价值。

主权项

1.一种氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取异丁酸-D6溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化反应，然后再进行胺解反应，得到中间体II；(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入五硫化磷，进行取代反应，得到中间体III；(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入丙酮卤代物进行关环反应，制备得到中间体IV；(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在极性溶剂中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；(5)取步骤(4)制得的中间体V和化合物VI，溶解在非质子性溶剂中，加入有机弱碱，进行酯的胺解反应，得到中间体VII；(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中，加入无机强碱，在合适的温度下进行水解反应得到中间体VIII；(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱和氯甲酸苄酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯，制得中间态活性酯，然后与化合物IX，进行酯的胺解反应制备得到氘代利托那韦X；