[发明专利]一种N‑乙酰肌肽的合成方法

摘要

本发明涉及一种N‑乙酰肌肽的合成方法，该方法以β‑丙氨酸甲酯为起始原料，通过对氨基进行2，4，6‑三甲氧苄基化修饰，从而提高β‑丙氨酸原料在有机溶剂中的溶解性，降低在水中的溶解性，进一步氨基乙酰化后，水解掉甲酯，再与组氨酸甲酯进行缩合，水解掉甲酯后，通过强酸去保护，最后通过强酸阳离子树脂吸收，氨水洗脱得到N‑乙酰肌肽。与现有技术相比，本发明工艺能有效解决中间体的分离难，避免采用昂贵的肌肽做为原料的问题，为N‑乙酰肌肽的合成提供了又一种合成方法。

主权项

一种N‑乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯的合成：以β‑丙氨酸甲酯为起始原料，将2,4,6‑三甲氧基苯甲醛与β‑丙氨酸甲酯通过乙酸硼氢化钠还原反应得N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯；所述的2,4,6‑三甲氧基苯甲醛、β‑丙氨酸甲酯、乙酸硼氢化钠的质量比的范围1：(1～2)：(2～3)；(2)N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯的合成：将步骤(1)所得N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯溶于溶剂中，冰浴下滴加醋酐，滴加温度控制在10℃以下，加完，室温反应12小时，所得反应液加水后用盐酸调到pH为1‑2，萃取、干燥、所得油状物即为N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯；(3)N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸的合成：将步骤(2)所得N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯溶于甲醇，加入氢氧化钠的水溶液，反应2小时，然后用HCl调节pH至4后，搅拌有固体析出，所得固体清洗干燥得到N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸；(4)N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸的合成：将L‑His‑OME·2HCL溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下，依次加入N,N‑二异丙基乙胺(DIEA)、N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，室温反应4‑6小时，反应液加酸水调pH至2，所得油状物溶于乙醇中，配成(0.03～0.04)g/ml的溶液，加入氢氧化钠，室温反应2小时，然后HCL调节pH至5，得固体N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸；(5)N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐的合成：将三氟乙酸与水按体积比(9～19)：1混合，冰水浴冷却至0℃，加入N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸，然后室温反应2小时，得白色固体N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐；(6)N‑乙酰肌肽的合成：将N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐溶解于水中，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，用去离子水洗去三氟乙酸，用氨水洗脱，收集，浓缩，加异丙醇结晶，得产品。