[发明专利]一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法

摘要

本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体1和结构式如式III所示的中间体2的混合物；2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z-枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶。本发明能够制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体，为中检院提供杂质对照品，解决了实际生产过程中对E-异构体检测的问题。

主权项

一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1）以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II 所示的中间体1——Z ‑他莫昔芬和结构式如式III所示的中间体2——E‑他莫昔芬的混合物；2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z ‑枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E‑枸橼酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z ‑枸橼酸他莫昔芬和E‑枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶；其中，所说的步骤1）中的有机溶剂选自与水互溶的溶剂或与水不互溶的溶剂；所说的步骤1）中的原料与酸、水、溶剂的重量体积比为1:（1‑10）:（0.5‑8）:（1‑10）；所说的步骤2）中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所说的步骤2）中的中间体I与中间体2的混合物、有机溶剂及柠檬酸或其水合物的重量体积比为1：（1‑10）：（0.5‑1）；所说的步骤2）中的冷却析晶温度为‑5‑10℃；所说的步骤3）中的有机溶剂选择与水互溶的溶剂；所述的步骤3）中的Z ‑枸橼酸他莫昔芬和E‑枸橼酸他莫昔芬的混合物与水和有机溶剂的重量体积比为1:（5‑15）：（1‑10）；所述的步骤3）中的析晶温度为‑5‑25℃。