[发明专利]一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用

摘要

本发明公开了一种制备米拉贝隆的新中间体（R）‑N‑（4‑氨基苯乙基）‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺，以及通过该中间体制备米拉贝隆的方法，本发明操作简便、成本低廉，适合工业化生产。

主权项

一种制备米拉贝隆的方法，其特征在于，该方法包含如下详细步骤：(1)(R)‑N‑(4‑硝基苯乙基)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺的制备反应瓶中加入(R)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酸141g，(4‑硝基苯基)甲胺盐酸盐180g，三乙胺187g，DMF 700mL，再加入125g羟基苯丙三氮唑，EDCI 178g，然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入2L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次，然后将有机层浓缩至干，残余物用1L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶(R)‑N‑(4‑硝基苯乙基)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺249g，FAB‑MS(m/z)：301.2(M+H)+；(2)(R)‑N‑(4‑氨基苯乙基)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺的制备将(R)‑N‑(4‑硝基苯乙基)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺240g加入到反应瓶中，加入甲醇1.6L，加入10％钯碳24g，加毕，氢气置换3次，在20‑25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全，过滤，母液减压浓缩至干，得(R)‑N‑(4‑氨基苯乙基)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺201g，FAB‑MS(m/z)：271.1(M+H)+；(3)(R)‑2‑(4‑氨基苯乙胺基)‑1‑苯基乙醇盐酸盐的制备将(R)‑N‑(4‑氨基苯乙基)‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺180g加入到反应瓶中，加入无水THF1.8L，加入三氯化铝26g，分批次慢慢加入氢化铝锂25g，加毕，开始升温至回流反应5h，冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇重结晶，过滤，真空干燥，得(R)‑2‑(4‑氨基苯乙胺基)‑1‑苯基乙醇盐酸盐131g，FAB‑MS(m/z)：257.2(M+H)+；(4)米拉贝隆的制备将(R)‑2‑(4‑氨基苯乙胺基)‑1‑苯基乙醇盐酸盐120g加入到反应瓶中，加入EDCI 79g，2‑氨基噻唑乙酸59g，浓盐酸40g，水1.2L，加毕室温搅拌反应1h，用10％氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80％乙醇‑水重结晶，过滤，产物在50‑60℃下真空干燥，得米拉贝隆123g，纯度为99.8％，手性纯度为99.5％，FAB‑MS(m/z)：397.3(M+H)+。