[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的合成方法

摘要

本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再与1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀。本发明简化和优化了合成路线和工艺，试剂易得，降低成本，总收率较高，可以大量生产来满足使用需求，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

主权项

一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，以(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯，再与1‑(2‑氰基苄基)‑3‑甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I），包括下述合成步骤：(1) 以(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料进行酰胺化反应，其中丙二酸单乙酯与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶的投料量摩尔比为1.0~1.5：1，碱与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶的投料量摩尔比为1.0~1.8：1，反应温度为‑10~10℃，反应时间为1~6小时，合成得到(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯（II），反应式为：其中，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺即DMF、N,N‑二乙基甲酰胺即DMA、1,4‑二氧六环或乙腈；碱为有机胺类碱如三乙胺、二乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N‑二甲苯胺、N,N‑二乙基苯胺、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、四甲基胍、N‑甲基吗啡啉、二环己乙胺；(2)由步骤(1)得到的(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯（II），与1‑(2‑氰基苄基)‑3‑甲基脲在碱试剂的催化下进行关环反应，其中碱试剂与(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯（II）的投料量摩尔比为1.0~1.6：1，反应温度为50~100℃，反应时间为4~12小时；得到阿格列汀的前体（III），反应式为：其中，碱试剂为金属钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；(3)由步骤(2)得到的产物（III）通过酸性条件去保护，其中酸与阿格列汀的前体（III）的投料量摩尔比为1.0~1.5：1，反应温度为50~80℃，反应时间为4~10小时，得到阿格列汀（IV），反应式为：其中，溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环；酸为三氟乙酸、三氟乙酐、盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；(4)由步骤(3)得到的阿格列汀（IV）与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I），其中反应温度为50~100℃，反应时间为4~12小时，反应式为：其中，有机溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。