[发明专利]一类光学纯手性环状N,N-缩醛的合成方法

摘要

本发明公开了一类光学纯手性环状N,N-缩醛的合成方法，以手性Brønsted酸或者手性双噁唑啉/金属盐作为催化剂，在有或没有分子筛存在的条件下，N取代基脂肪二胺与邻甲酰基苯甲酸酯发生串联不对称亚胺缩合-加成-酰胺化反应，合成目标化合物。反应产率高，对映选择性好，条件温和，操作简单，环境友好。同时底物具有适应范围广的特点，适用于各类取代的邻甲酰基苯甲酸酯类化合物和各种链取代和链长的脂肪二胺和芳香二胺，非常适合于医药及其中间体的合成。

主权项

一类光学纯手性环状N,N‑缩醛的合成方法，其特征在于包括以下步骤：在有或者没有或者分子筛存在的条件下，反应温度为‑85‑100℃的有机溶剂中，以邻甲酰基苯甲酸酯和N‑取代的脂肪二胺为原料，以手性酸催化剂或者手性噁唑啉/金属盐作为催化剂进行缩合反应，生成亚胺后发生分子内N原子对亚胺加成同时酰胺化的串联反应，反应5分钟到72小时后，分离得到产物，所述的邻甲酰基苯甲酸酯、N‑取代的脂肪二胺和手性催化剂的摩尔比为1：1.2‑2：0.02‑0.2；所合成的光学纯环状N,N‑缩醛化合物具有如下结构通式：结构式中n＝0，1，2，3，4时，化合物分别代表1‑取代‑2,3‑二氢‑1H‑咪唑[2,1‑a]并异吲哚‑5‑酮、1‑取代‑1,3,4,10b‑四氢嘧啶[2,1‑a]异吲哚‑6(2H)‑酮化合物、1‑取代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑[1,3]二氮卓[2,1‑a]异吲哚‑7(11bH)‑酮、1‑取代‑1,3,4,5,6,12b‑六氢‑[1,3]二氮杂辛环烷[2,1‑a]异吲哚‑8(2H)‑酮、1‑取代‑2,3,4,5,6,7‑八氢‑1H‑[1,3]二氮杂壬环烷[2,1‑a]异吲哚‑9(13bH)‑酮；R¹选自H、C1‑C16烷基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、C2‑C16羰基、芳基、芳香杂环、取代苄基；R²、R³、R⁴、R⁵选自H、F、Cl、Br、I、C1‑C16烷基、C1‑C16烷氧基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、C2‑C16氰基、NO₂、CF₃、SO₃H、醛基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、芳基、芳香杂环、取代苄基；R⁶、R⁷、R⁸、R⁹选自H、C1‑C16烷基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、氧烷羰基、氰基、取代苄基；R¹⁰选自H、C1‑C16烷基、C3‑C16烯基、C3‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、芳基、芳香杂环、取代苄基；其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵选自H、C1‑C16烷基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、氰基、NO₂、CF₃、SO₃H、醛基、羟基、羧基、氨基、芳杂环、芳基或共轭芳环，所述的芳基为取代苯基，所述的共轭芳环为菲基和蒽基；所述的芳杂环为C5‑C10的含氮、硫、氧原子的杂环基团；所述的邻酰基苯甲酸酯的结构为：R¹⁶为任意选自C1‑C16全氟烷基、C1‑C16烷基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、芳杂环、芳基或共轭芳环，所述的芳基为取代苯基，所述的共轭芳环为菲基和蒽基；所述的芳杂环选自C5‑C10的含氮、硫、氧原子的杂环基团；所述N‑取代脂肪二胺结构式为：其中n＝0，1，2,3,4；所述的手性催化剂结构选自：(R或S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R或S)(R或S)(R或S)(R或S)(R，R)或(S，S)(R或S)(R或S)(R或S)(R或S)(R或S)酒石酸；所述的手性双噁唑啉配体结构选自：(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R,R)或(S,S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R，R)或(S，S)(R,R，R)或(S,S，S)(R_a,R，R)或(S_a,S，S)(R_a,R，R)或(S_a,S，S)(R_p,R，R)或(S_p,S，S)(R，R)或(S，S)所用的金属盐为：Sc(OTf)₃，Yb(OTf)₃，La(OTf)₃，Y(OTf)₃，Cu(OTf)₂或Zn(OTf)₂；其中R¹⁷选自H、C1‑C16烷基、三(C1‑C16烷基)硅基或三芳硅基；R¹⁸为任意选自H、F、Cl、Br、I、C1‑C16烷基、三(C1‑C16烷基)硅基或三芳硅基；R¹⁹为任意选自OH、NH₂、NHSO₂R²⁰、NHPO(R²⁰)、NHPO(OR²⁰)，其中R²⁰为任意选自H、C1‑C16全氟烷基、C1‑C16烷基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、芳杂环、芳基或共轭芳环，所述的芳基为取代苯基，所述的共轭芳环为菲基和蒽基；所述的芳杂环为C5‑C10的含氮、硫、氧原子的杂环基团；R²¹为选自、C1‑C16全氟烷基、C1‑C16烷基、C2‑C16烯基、C2‑C16炔基、C3‑C16环烷基、C3‑C16环烯基、C3‑C16环炔基、芳杂环、芳基或共轭芳环，所述的芳基为取代苯基，所述的共轭芳环为菲基和蒽基；所述的芳杂环为C5‑C10的含氮、硫、氧原子的杂环基团。