[发明专利]一种恩替卡韦的合成方法无效
申请号: | 201410462426.9 | 申请日: | 2014-09-11 |
公开(公告)号: | CN104230933A | 公开(公告)日: | 2014-12-24 |
发明(设计)人: | 赵明亮 | 申请(专利权)人: | 赵明亮 |
主分类号: | C07D473/18 | 分类号: | C07D473/18 |
代理公司: | 暂无信息 | 代理人: | 暂无信息 |
地址: | 211200 江苏省南京市溧*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | 本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法,该方法经多步反应合成恩替卡韦,所涉及中间体易于分离纯化,所需试剂均为常规试剂,价格低廉,性质稳定,合成操作简单,所得产品纯度高,具有很好的工业化前景。 | ||
搜索关键词: | 一种 恩替卡韦 合成 方法 | ||
【主权项】:
一种恩替卡韦的合成方法,其特征在于包括以下步骤:(1)在惰性气体保护下,将三乙胺和(+)‑DIPCl加入到有机溶剂中,然后加入4‑三甲基甲硅烷基‑3‑丁炔‑2‑酮,反应完毕,加入丙烯醛,加入硼氢化锂的己烷溶液,搅拌,将反应混合物用萃取剂萃取分层,将有机层真空干燥,再将所得残留物溶于有机溶剂和水的混合物中,加入AcONa和H2O2,反应完毕,加入饱和盐溶液,用萃取剂萃取分层,将有机层真空干燥,再将所得物在己烷中重结晶得化合物2;
(2)在惰性气体保护下,向含化合物2和咪唑的有机溶剂中加入TBSCl,搅拌反应,将反应混合物用萃取剂萃取分层,取有机层真空干燥,所得油状物经柱层析纯化得化合物3;(3)在惰性气体保护下,将K2CO3和化合物3加入到有机溶剂中,搅拌反应后,加入二氯甲烷,将反应混合物过滤,真空干燥得化合物4;
(4)在惰性气体保护下,将间氯过氧化苯甲酸和化合物4加入到有机溶剂中,将反应混合物萃取分层,取有机层真空干燥后,用饱和盐溶液洗涤,干燥得化合物5;(5)在惰性气体保护下,将Ac2O、三乙胺和4‑二甲氨基吡啶和化合物5加入到有机溶剂中,搅拌反应,将反应混合物萃取分层,取有机层真空干燥后,用饱和盐溶液洗涤,干燥得化合物6;
(6)在惰性气体保护下,将化合物6和2,4,6‑三甲基吡啶溶于有机溶剂中,以Cp2TiCl2和锌粉为催化剂,加入TMSCl,搅拌反应,将反应混合物萃取分层,取有机层真空干燥后,用盐酸、水和饱和盐溶液洗涤,干燥得化合物7;(7)在惰性气体保护下,将三乙胺和4‑二甲氨基吡啶和化合物7加入到有机溶剂中,再加入对硝基苯甲酰氯,搅拌反应,将反应混合物萃取分层,将有机层真空干燥后,用水洗涤,干燥得化合物8;
(8)在惰性气体保护下,将(+)‑樟脑磺酸和化合物8加入到有机溶剂中,搅拌反应,将反应混合物萃取分层,将有机层真空干燥后,经柱层析纯化得化合物9;(9)在惰性气体保护下,将2‑氨基‑6‑氯嘌呤和三苯基膦加入到有机溶剂中,再加入偶氮二甲酸二异丙酯和化合物9,搅拌反应,然后过滤,洗涤,真空干燥后重结晶得化合物10;
(10)在惰性气体保护下,将化合物10与甲酸反应,然后加入水搅拌,所得悬浮液过滤,干燥得化合物11;
(11)在惰性气体保护下,将甲醇钠加入到化合物11的有机溶剂中,搅拌反应,将反应混合物萃取分层,水相经蒸馏,真空干燥后,再溶于水中重结晶得化合物1,即恩替卡韦。
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