[发明专利]一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法

摘要

本发明公开了一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，包括以下步骤(1)获取CRAC通道蛋白结构数据，构建同源模型；(2)确定活性中心，设定活性口袋；(3)根据活性口袋，利用分子对接软件，对化合物进行对接打分；(4)初步确定具有CRAC通道阻滞活性的化合物；(5)对化合物进行活性筛选，获得具有CRAC通道阻滞活性的先导药物；(6)构建药效团模型，对尚未进行分子对接或者已经对接后的小分子化合物进行进行匹配、比对，指导化合物的筛选或先导化合物的结构优化。本发明的虚拟药物筛选方法降低了进行活性测试的化合物的数量，节约了成本，提高了筛选效率，可用于进一步开发为新型的抗炎、抗免疫药物。

主权项

一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)获取CRAC通道蛋白结构数据，构建同源模型；(2)确定活性中心，设定活性口袋；(3)根据设定的活性口袋，利用分子对接软件，对小分子化合物库中的化合物进行对接打分；(4)根据对接结果的排序，初步确定具有CRAC通道阻滞活性的化合物；(5)对步骤(4)初步确定的化合物进行活性筛选，获得具有CRAC通道阻滞活性的先导药物；(6)利用CRAC通道抑制剂为模板构建药效团模型，指导化合物的筛选及先导化合物的结构优化；步骤(1)中，所述同源模型的构建方法为：1)通过Uniprot数据库得到人类的CRAC通道蛋白的氨基酸序列；2)通过使用Cobalt方法与PDB ID:4HKR2的黑腹果蝇CRAC晶体的氨基酸序列进行序列比对，两者的氨基酸序列一致性大于30％；3)根据比对的结果，以与人类的CRAC通道蛋白具有较高同源性的黑腹果蝇CRAC晶体为模板，采用modeller 9.11作为同源建模软件进行建模，产生不同的模型；4)根据打分对产生的模型进行评价，挑选最好的模型；选择DOPE、GA341、molPDF打分均衡的模型作为最优模型；5)采用TIP3P水模型对选择的同源模型进行溶剂化，再利用AMBER 8软件的SANDER模块，在300K做500步以1.0ns为步长的分子力学最小化和分子动力学模拟，对选择的模型的能量及构象进行优化。