[发明专利]一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法

摘要

本发明为一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的制备方法，其特征在于制备方法依次包括步骤12‑苄叉丁二酸的制备；步骤2(S)‑2‑苄基丁二酸的制备；步骤32‑(S)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸；步骤4米格列奈钙的制备。本发明提供了一种经济实用，操作简单，反应周期短，收率高的米格列奈钙的工业化制备方法。

主权项

一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的工业化制备方法，其特征在于：制备方法包括步骤1:2‑苄叉丁二酸的制备将甲醇钠或乙醇钠溶解到甲醇或乙醇中，滴加到丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯中，加热回流30min，回流状态下滴加苯甲醛，滴毕回流搅拌3～5h，滴加4N NaOH水溶液，滴毕回流反应4～6h，冷至室温，用6N HCl调PH≤2，固体析出，离心，干燥得目标中间体1；步骤2：(S)‑2‑苄基丁二酸的制备将中间体1、甲醇和Ru(OAc)2[(S)‑BINAP]投入到反应釜中，用N2置换反应釜内空气后，加热至50℃，常压通氢10h，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，得目标中间体2；步骤3：2‑(S)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸向反应釜中加入乙酸乙酯、三乙胺、咪唑和中间体2，搅拌冷却至‑15～‑5℃，滴入氯化亚砜，滴加完毕，在‑15℃～‑5℃下继续搅拌6h，滴加入顺‑全氢异吲哚，滴毕，于室温下搅拌过夜，反应液中加入1N盐酸，搅拌1h后，分液，有机层水洗，用1N的氢氧化钠溶液提取，合并水层，用少量乙酸乙酯洗涤，取水层用1N的盐酸调至PH＝3，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤， 有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物3；步骤4：米格列奈钙的制备将化合物3溶于乙醇中，加入2N氢氧化钠溶液，混匀后将上述溶液滴加入10％氯化钙水溶液中，剧烈搅拌反应3～5h，冰浴冷却，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶打浆，抽滤，真空干燥，得目标化合物I。