[发明专利]一种高纯度米力农的制备方法

摘要

本发明公开了一种合成高纯度米力农{式（I）(1,6‑二氢‑2‑甲基‑6‑氧‑【3，4‑双吡啶】‑5甲腈）}方法，属于化学医药领域。该方法采用4‑甲基吡啶为原料与乙酰氯发生乙酰化反应，反应结束通过水解得式（III）化合物，式（III）化合物与冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后，于35℃～45℃下反应，得到式（IV）化合物；式（IV）化合物和α‑氰乙酰胺环合，得到式（I）化合物粗品；式（I）化合物粗品通过乙醇‑水体系精制可得到高纯度、最大晶面间距d=8.39±0.02埃的精品，该工艺反应条件更温和、操作更简便、可制得纯度高且晶型单一的米力农制品，所得的米力农晶型在生理盐水或葡萄糖中的溶解性能更佳，有利于提高制剂的质量。

主权项

一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）4‑甲基吡啶与乙酰氯在三氯甲烷溶剂中于35‑55℃混合后，升温至55℃～ 70℃反应2～6小时，然后调节反应液的pH值至5～7，调节pH值至5～7的溶液选自碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液；再直接加入碱溶液进行水解反应，碱溶液为氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10～50%，4‑甲基吡啶与氢氧化钠的摩尔比为1:0.1～1，控制反应温度30～50℃，反应2～5小时；反应结束，在100‑105℃、200‑230kPa减压蒸馏收集馏分得到；4‑甲基吡啶与乙酰氯的摩尔比为1:1.0~1.5；（2）与冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯按照摩尔比为1:3～6:2～3:1～3混合后，于35℃～ 45℃下反应1～6小时，得到；（3）和α‑ 氰乙酰胺按照摩尔比为1：1.0 ～ 2.0环合，环合反应的溶剂为甲醇或乙醇水溶液 ，环合反应条件为氢氧化钠水溶液的碱性条件，氢氧化钠水溶液浓度为20～50%；和氢氧化钠的摩尔比为1：3.0 ～ 6.0，环合反应温度为45～70℃，反应时间为0.5～3小时；反应结束使用试剂为盐酸溶液或醋酸调pH值至6.5～7.2，经过滤得到米力农化合物粗品；（4）米力农化合物粗品通过乙醇‑水体系精制得米力农精品，乙醇‑水体系的乙醇体积百分含量为30～90%；反应路线为：；最后精制所得的米力农的纯度为99.9%以上，室温条件下使用铜射线源进行测定的最大晶面间距d=8.39±0.02埃。