[发明专利]一种硫酸依替米星的制备方法

摘要

本发明公开了一种硫酸依替米星的制备方法。本发明采用Fmoc-Cl保护庆大霉素C_1a的3、2’、6’、3”位氨基，经纯化、蒸干后得到四芴甲氧羰基庆大霉素C_1a；然后在酸性条件下加入乙醛水溶液N-乙基化，再采用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原；最后加入哌啶/DMSO溶液脱保护；反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，再经弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，纯化的产物加入硫酸反应制得硫酸依替米星。该方法上保护基时选择性高，副反应少；整个反应过程，反应条件温和，操作简便，更易于工业化的生产；产物纯度高，收率高。

主权项

一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)将庆大霉素C_1a先溶于溶剂DMSO或DMF中，然后加入碳酸钠溶液；降温至0‑3℃，滴加芴甲氧羰酰氯/DMSO溶液或芴甲氧羰酰氯/DMF溶液；滴加完毕后先在0‑3℃反应1.5‑2.5h，再在室温下反应1.5‑2.5h；反应液用大孔树脂纯化后再经浓缩、蒸干后得到黄色油状物中间体A；所述中间体A为四芴甲氧羰基庆大霉素C_1a；(2)将步骤(1)所得中间体A溶于混合溶剂中，降温至0‑5℃，加酸调节pH值为2.5‑3.0；溶清后加入乙醛/水溶液，控温0‑5℃反应1.5‑2.5h；然后加入三乙酰氧基硼氢化钠，控制温度0‑5℃、pH2.5‑3.0反应3‑5小时；最后加入哌啶/DMSO溶液，室温下搅拌0.5‑1.5h；所用混合溶剂为水和DMSO；(3)将步骤(2)所得反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，解析液经浓缩调pH＝6‑8后再经弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，用0.20‑0.40mol/L的氨水解析并减压蒸干解析液后，得到纯度≥97.5％的依替米星碱纯品；(4)将依替米星碱纯品加水溶解，滴加浓硫酸至pH＝5‑6，经活性炭脱色，过滤，将滤液冻干得到硫酸依替米星。