[发明专利]3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型

摘要

本发明涉及3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(式(I))的晶型，包含该晶型的药物组合物和剂型，制备该晶型的方法和将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。

主权项

制备3‑[5‑(2‑氟苯基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]‑苯甲酸的晶型的方法，该晶型包括通过如下至少一项表征的A晶型：(a)在150K测得的晶胞参数：α＝90°；β＝92,9938°；γ＝90°；Z＝8；计算密度(d_calc,g cm^‑3)为1,517g cm^‑3；空间群为P2₁/n(no.14)；(b)在用Cu Kα放射线测量时具有包含至少三个选自以下所列位置的峰位置(°2θ±0.2)的X‑射线粉末衍射图谱4.96,6.39,10.10,11.54,12.62,12.81,13.92,14.16,14.55,14.88,15.07,15.58,16.27,16.61,18.74,18.94,19.28,19.94,20.27,20.74,20.97,21.22,21.93,22.58,22.80,23.00,23.79,24.14,24.46,25.44,25.64,26.07,26.34,26.74,27.06,27.79,28.42,29.09,30.48；(c)从约33℃加热至约205℃时小于样品总质量约1％的质量损失的热重分析温度曲线；(d)具有峰值温度在大约244℃的吸热现象的差示扫描量热温度曲线；和(e)与如下所示坐标相等的小数原子坐标：其中所述方法包括：(1)从溶剂结晶获得A晶型，包括:(a)从甲醇、叔丁醇、1‑丁醇、乙腈、异丙醇(IPA)、异丙醚、二甲基甲酰胺、庚烷、醋酸异丙酯、甲苯和/或水结晶获得A晶型；或(b)从乙腈、叔丁醇、异丙醇或异丙醚缓慢蒸发结晶获得A晶型；或(c)从1‑丁醇、双甲氧基醚、叔丁醇、二甲基甲酰胺和水的混合物、异丙醚、以及叔丁醇：水的混合物(3：2的比例)、1摩尔当量甲醇和1摩尔当量氯化钠快速蒸发结晶获得A晶型；或(2)将B晶型在60℃下暴露至79％的相对湿度；或(3)在环境温度或低于环境温度下碾磨B晶型；或(4)在甲基异丁基酮中或者在二噁烷和水的1：1的混合物中将B晶型制浆；或(5)升华或加热B晶型；其中B晶型中每摩尔B晶型的最大溶剂结合摩尔当量小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1.5、小于1、小于0.75、小于0.5、或小于0.25。