[发明专利]CDK-4/6抑制剂的新合成方法

摘要

本发明公开一种CDK-4/6抑制剂的新合成方法，其将12,4-二氯，5-乙酰基嘧啶和碱混合在溶剂中反应结晶抽滤得到化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶；取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；再将其与碱和化合物5叔丁基4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合在DMF、甲苯、二甲亚砜里，加热反应得到化合物6 4-(6-(8-环戊基-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；最后将其加入到酸液中，反应得到相应的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的盐；本发明合成工艺成本低，简单环保，适合工业化放量生产。

主权项

一种CDK‑4/6抑制剂的新合成方法，其特征在于：采用以下步骤进行合成：a)将化合物1 2,4‑二氯，5‑乙酰基嘧啶和由有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、无机碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠组成的碱混合在溶剂中，该溶剂由乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷组成，控制温度‑5度至80度，优先选择‑5度到5度，滴加环戊胺后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液有机相用弱酸洗涤到PH=7，浓缩的大部分溶剂，结晶抽滤得到化合物2‑氯‑4‑环戊胺基‑5乙酰基嘧啶；b)取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，冷却到零度到负七十度之间，优先选择‑5度到0度，把LiHMDS，KHMDS，NaHMDS选择LiHMDS 滴加到反应体系，优选LiHMDS滴加完毕搅拌1个小时，把化合物2 2‑氯‑4‑环戊胺基‑5乙酰基嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应体系，控温零度以下反应1个小时，自然升温到室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相合并用食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6‑乙酰基‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；c)将化合物4 6‑乙酰基‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑ 酮、由有机碱三乙胺，二异丙基乙胺；无机碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠组成的碱和化合物5叔丁基4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯混合在DMF、甲苯、二甲亚砜里，加热70度至150度，直到反应完全，冷却至室温，加入水淬灭，有大量的浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用有机溶剂洗涤一次，得到合格的化合物6  4‑(6‑(8 ‑环戊基‑5 ‑甲基‑6‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯；d)将4‑(6–(8 ‑环戊基‑5 ‑甲基‑6‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯加入到酸液中，搅拌，温度为室温或者加热，反应完毕，抽滤就得到相应的6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑((5(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮的盐。