[发明专利]药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法

摘要

本发明提供了一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，它是将含有芳香族伯胺类杂质的药物或中间体、酸酐、无机碱性或有机碱性化合物、溶剂加入至反应釜中，搅拌，维持温度，反应0.5‑24小时，停止反应，经后处理析晶，滤出固体得纯品。本发明通过使用酸酐类化合物与芳香族伯胺类杂质反应，从根本上减少芳香族伯胺类杂质的含量，而且得到的衍生产物与产品性质差异很大，容易除去，不存在可逆的风险，可得到含有苯胺类杂质不超过2ppm的药物或中间体，此方法可有效的清除药物或中间体所含的芳香族伯胺类杂质，更适合大规模的工业化生产。

主权项

1.一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，其特征在于：将4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑N‑[4‑甲基‑3‑[4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺粗品90g，HPLC测定，含杂质N‑（2‑甲基‑5‑胺基苯基）‑4‑（3‑吡啶基）‑2‑嘧啶胺0.8%，加入至3L的四颈烧瓶中，加入三氯甲烷1800ml，碳酸钾27g，丁二酸酐13.5g，搅拌，加热至60‑63℃，回流2小时，冷却至20‑25℃，加入1%的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7‑8，向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节pH为3‑4，分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液;用氨水调节pH至10，搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76.5g，收率为85%，HPLC‑Ms测定：基因毒性杂质N‑（2‑甲基‑5‑胺基苯基）‑4‑（3‑吡啶基）‑2‑嘧啶胺含量小于2ppm。