[发明专利]替西罗莫司的合成工艺

摘要

本发明公开了一种替西罗莫司的合成工艺，步骤如下：第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六环的制备；第二步：酸酐的制备；第三步：成酯反应；第四步：水解反应，最后获得目标产物替西罗莫司。本发明在第二步反应中通过选择DIPEA做碱，二氯甲烷做溶剂使其可直接用于第三步反应，减少了工艺操作；通过降低温度，控制DMAP用量和酸酐的用量来实现直接酯化反应的选择性，减少31-酯化的副产物；酯化选择性大幅提高，简化了反应路线；通过选择乙二醇、对甲苯磺酸、四氢呋喃脱保护体系，使反应时间大幅降低，且产率提高。

主权项

一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述方法包括以下步骤：　（1）2，2，5‑三甲基‑5‑羧基‑1，3‑二氧六环的制备将2，2‑二甲羟基丙酸、2，2‑二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；            （2）酸酐的制备将2，2，5‑三甲基‑5‑羧基‑1，3‑二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0‑5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6‑三氯苯甲酰氯，滴加时间位50‑70分钟，搅拌5小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；        （3）成酯反应将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至‑12℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批40‑50分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持‑15℃以下搅拌12小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2‑4次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2，2，5‑三甲基[1.3‑二氧六环]‑5‑羧酸‑42‑酯‑西罗莫司；       （4）脱保护水解反应将2，2，5‑三甲基[1.3‑二氧六环]‑5‑羧酸‑42‑酯‑西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0‑6℃下滴加乙二醇，搅拌2小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2‑3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗3‑4次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。