[发明专利]一种维生素E琥珀酸酯修饰的透明质酸的制备方法及其应用

摘要

本发明涉及维生素E琥珀酸酯修饰的透明质酸的制备方法及其应用，可有效解决维生素E琥珀酸酯修饰的透明质酸的制备，并实现在抗肿瘤药物中的应用问题，方法是，将透明质酸分别通过亚烷基二胺或二硫代亚烷基二胺为连接臂和维生素E琥珀酸酯按重量比1:1~100共价连接，在水介质中形成纳米胶束；所述透明质酸为分子量大于等于600道尔顿且小于等于400 kd的低分子量透明质酸；所述连接臂为碳原子数2~12的亚烷基二胺或二硫代亚烷基二胺，二硫代亚烷基二胺中的二硫键在体内具有氧化还原敏感性，能够在肿瘤细胞内部靶向的释放抗肿瘤药物，本发明以HA为骨架，载药量高，药物易释，有效用于制备抗肿瘤药物，解决治疗肿瘤的用药问题，是治疗肿瘤药物上的一大创新。

主权项

一种维生素E琥珀酸酯修饰的透明质酸的制备方法，其特征是，将透明质酸分别通过亚烷基二胺或二硫代亚烷基二胺为连接臂和维生素E琥珀酸酯按重量比1:1~100共价连接，在水介质中形成纳米胶束；所述透明质酸为分子量大于等于600道尔顿且小于等于400 kd的低分子量透明质酸；所述连接臂为碳原子数2~12的亚烷基二胺或二硫代亚烷基二胺；所述二硫代亚烷基二胺中的二硫键在体内具有氧化还原敏感性，能够在肿瘤细胞内部靶向的释放抗肿瘤药物，具体步骤如下：（1）透明质酸的氨化：将20~200mg透明质酸溶于10~100ml有机溶剂或缓冲液中，以100~500mg 1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺、50~300mg羟基琥珀酰亚胺为活化剂，室温反应10~200min，得反应溶剂；将亚烷基二胺或二硫代亚烷基二胺按与透明质酸 5~10︰1的摩尔比加入上述反应溶剂中，室温反应6‑48h，再加入丙酮沉淀，抽滤，得沉淀，加水复溶沉淀，透析，冷冻干燥，得氨化的透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种；所述的缓冲液为pH7~10的磷酸盐缓冲液；（2）将50~300mg维生素E琥珀酸酯溶于10~100ml反应溶剂中，以100~500mg 1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺、50~300mg羟基琥珀酰亚胺为活化剂，维生素E琥珀酸酯的羧基和上述氨化的透明质酸中的氨基按摩尔比1︰1进行缩合反应6‑48h，得反应液，再加入反应液体积2‑3倍的丙酮进行沉淀，抽滤，得沉淀，加水复溶沉淀，透析，冷冻干燥，得维生素E琥珀酸酯修饰的透明质酸，一端具有亲水性，另一端具有疏水性，在水介质中形成纳米胶束；所述反应溶剂为水、或甲酰胺、或N,N‑二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N,N‑二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。