[发明专利]一种阿哌沙班药物中间体的合成方法

摘要

本发明提供一种阿哌沙班药物中间体的合成方法。本发明中使用硫化钠来还原化合物2中的硝基，利用5-氯戊酰基保护氨基，更能简便直接地完成阿哌沙班的合成。本发明采用一锅法的新合成方法，其反应条件温和，安全系数高，可操作性强，工艺简单易于工业化，并且可以得到高纯度的中间体化合物14-1，从而更加容易合成得到高纯度超低杂质含量的阿哌沙班。同时，本发明提供的一种有效的用于制备阿哌沙班关键中间体的新合成方法，可以提高反应效率、降低生产成本，避免使用昂贵试剂和苛刻的反应条件。

主权项

一种药物中间体的合成方法，其特征在于，所述药物中间体为下列(化合物1)，其合成路线如下：其中，化合物3为：具体合成步骤包括：步骤1、提供化合物1‑(4‑硝基苯基)哌啶酮；步骤2、1‑(4‑硝基苯基)哌啶酮在五氯化磷作用下，α位二氯取代，再与吗啉进行缩合‑消除反应，即得化合物2；步骤3、化合物2使用硫化钠水合物还原，即得化合物6；步骤4、化合物6在三乙胺的存在下，在氮气保护下，使用乙酰氯保护氨基，即得化合物12；步骤5、将化合物12与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下进行环合‑消除反应，即得化合物13；步骤6、化合物13在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14；步骤7、化合物14进行脱氨基保护，即得化合物1。