[发明专利]一种利奥西呱的合成方法

摘要

本发明涉及一种利奥西呱的合成方法，包括如下步骤：步骤一，将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(化合物1)与苯基偶氮丙二腈(化合物2)在甲苯中在甲醇钠存在的条件下进行反应得到化合物3；步骤二，将化合物3溶于DMF中，然后加入雷尼镍做催化剂加氢还原得到化合物4；步骤三，将化合物4先上甲酰基再用硼烷还原得到单甲基化的化合物5a；步骤四，用异丙醇做溶剂和氯甲酸甲酯反应得到产品利奥西呱。本发明提供的合成方法具有操作简便、条件温和、总收率高、产品纯度高的优点，适用于高纯度利奥西呱的大规模合成。

主权项

一种利奥西呱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一，将化合物1与化合物2在甲苯做溶剂、甲醇钠做碱的条件下回流反应得到化合物3；步骤二，将所述化合物3溶于DMF中，然后加入催化剂雷尼镍，搅拌，加氢进行反应，抽滤，浓缩，析晶得到化合物4；步骤三，先将甲酸和乙酸酐室温混合，再加入所述化合物4进行甲酰化反应10～12小时，反应完毕，加水破坏，抽滤得到甲酰基保护的化合物4，再在四氢呋喃中，用硼氢化钠和三氟化硼乙醚溶液形成的硼烷进行还原反应，回流2～5小时后，依次加入甲醇和稀盐酸破坏，再浓缩得到化合物5a的盐酸盐，再用稀氢氧化钠调到中性，抽滤干燥得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇体系结晶，得到化合物5a的纯品；步骤四，将化合物5a的纯品混合于异丙醇中形成悬浊溶液，30～40℃滴入氯甲酸甲酯并保持温度25～45℃进行酯化反应5～6小时，直至反应完毕，然后升温至45～50℃，加入三乙胺的甲醇溶液，搅拌1小时，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤直至完全去除三乙胺的盐酸盐，获得利奥西呱的粗品，然后将利奥西呱的粗品溶于DMF中，再加入活性炭，加热至80℃进行脱色2～5小时，趁热抽滤，再加入乙酸乙酯，室温搅拌析晶，抽滤烘干，即得目的产物利奥西呱的纯品。