[发明专利]对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法

摘要

本发明公开了一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法：采用价格低廉且易得的邻位卤取代的苯甲醛和N-酰基取代的甘氨酸为起始原料，经过Erlenmeyer-Plochl环合、碱水解、不对称催化氢化构建手性中心，然后先酸催化脱保护再环合，或者先环合再酸催化脱保护得到所述的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；本发明的整条工艺路线所使用的原材料均价廉易得，未涉及使用有毒有害物质或一些危险的特殊工艺，反应条件温和，工艺操作简单，生产安全稳定，产物收率高，纯度佳，三废少，能耗低，是一条非常适合产业化生产的工艺路线；

主权项

一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1)氮气保护下，式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N‑酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer‑Plochl环合反应，反应温度90～100℃，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(IV)所示的恶唑酮化合物；所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N‑酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.5：2～5：1～1.5；式(II)、(IV)中，X为氯或溴；式(III)、(IV)中，R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；(2)氮气保护下，将步骤(1)所得式(IV)所示的恶唑酮化合物溶解于溶剂醇中，然后加入金属钠，升温至40～50℃反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物；所述的溶剂醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述金属钠的投料质量是式(IV)所示恶唑酮化合物质量的0.5％～5％；式(V)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；(3)反应溶剂中，步骤(2)所得式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物，在过渡金属—手性配体络合物催化下，进行不对称氢化反应，反应温度30～100℃，反应体系中氢气压力0.5～5.0MPa，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的过渡金属—手性配体络合物催化剂为(R)‑[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(R)‑DuanPhos]BF4、[Rh cod(R)‑TangPhos]BF4、[Rh cod(R)‑DuPhos]BF4、[Rh cod(R)‑PhanePhos]BF4、[(R)‑Binap RuCl benzene]Cl、[(R)‑PPhos RuCl(p‑cymene)]Cl、[(R)‑xyl‑PPhos RuCl(p‑cymene)]Cl；(S)‑[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(S)‑DuanPhos]BF4、[Rh cod(S)‑TangPhos]BF4、[Rh cod(S)‑DuPhos]BF4、[Rh cod(S)‑PhanePhos]OSO2CF3、[(S)‑Binap RuCl benzene]Cl、[(S)‑Xyl‑BINAP RuCl(benzene)]Cl、[(S)‑Xyl‑BINAP RuCl(p‑cymene)]Cl或[(S)‑Xyl‑PPhos RuCl(p‑cymene)]Cl；所述过渡金属—手性配体络合物催化剂与底物式(V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：10,000～120,000；式(VI)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、 苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，经酸催化脱保护、环合，得到所述式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸。