[发明专利]作为色氨酸代谢介导的免疫抑制的抑制剂的三环化合物

摘要

本文提供了可用于调控吲哚胺2,3-双加氧酶和色氨酸2,3双加氧酶的活性、治疗免疫抑制、治疗可受益于色氨酸降解抑制的医学状况、提高包括施用抗癌剂在内的抗癌治疗的效力、治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制和治疗与传染病相关的免疫抑制的IDO和TDO的抑制剂以及其药物组合物。

主权项

下式的化合物(I)其互变异构体或可药用盐，其中n是0、1、2、3或4；键α是单键或双键环A是芳族环，其中i)V和X是N，W和Z是CH，Y是C；或ii)V、Y和Z是N，W是CH，X是C；或iii)V、W和Y是N，X是C，Z是CH；或iv)V和W是N或NH，X和Y是C，Z是CH；每个R¹独立为卤素、氰基、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、‑OR、‑N(R)₂、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)₂、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)₂、‑S(O)₂R,‑S(O)₂OR、‑S(O)₂N(R)₂、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)₂、‑N(R)C(O)R,‑N(R)C(O)OR或‑N(R)C(O)N(R)₂；键α是单键时，R²是‑C_1‑4烷基‑R^A或‑C_2‑4烯基‑R³；和键α是双键时，R²是＝C(H)R^A；其中R^A是‑CN、‑C(O)R³、‑C(O)OR³、‑C(O)N(R³)(R^C)、‑C(OR^B)(R³)(R^C)、‑C(NHR^B)(R³)(R^C)或‑C(＝N‑OR^C)R³，其中R^B是氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、‑C_1‑6烷基‑R^B1、‑C(O)R³或‑S(O)₂R³、‑C(O)(CH₂)_1‑4COOR、‑C(O)CH(NH₂)(R^D)、‑‑S(O)₂OR³,‑S(O)₂N(R³)₂、‑CH₂‑OP(O)₂(OR)₂或‑P(O)(OR³)₂，其中R^B1是氰基、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、‑OR、‑N(R)₂、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)₂、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)₂、‑S(O)₂R、‑S(O)₂OR、‑S(O)₂N(R)₂、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)₂、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR或‑N(R)C(O)N(R)₂；R^D是氢、甲基、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH(CH₃)(CH₂CH₃)、苄基、4‑羟基苄基、‑CH₂(3‑吲哚基)、‑CH₂SH、‑CH₂CH₂SCH₃、‑CH₂OH、‑CH(CH₃)OH、‑(CH₂)₄‑NH₂、‑(CH₂)₃‑N(H)C(＝NH)NH₂、‑CH₂(4‑咪唑基)、‑CH₂COOH、‑CH₂CH₂COOH、‑CH₂CONH₂、‑CH₂CH₂CONH₂；每个R³独立为氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、3‑10元杂环基、芳基C_1‑6烷基‑、杂芳基C_1‑6烷基‑、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基‑、C_3‑8环烯基C_1‑6烷基‑，或(3‑10元杂环基)C_1‑6烷基‑，其中所述烷基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、3‑10元杂环基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基‑、C_3‑8环烯基C_1‑6烷基‑和(3‑10元杂环基)C_1‑6烷基‑各自任选独立地被一个＝R³²基团取代，并且各自任选独立地被一个、两个、三个或四个R³¹基团取代；所述芳基、杂芳基、芳基C_1‑6烷基‑和杂芳基C_1‑6烷基‑基团各自任选被一个、两个、三个或四个R³¹基团取代；其中每个R³¹独立为卤素、氰基、硝基、C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基‑R³³、C_1‑6卤代烷基、‑OR、‑N(R)₂、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)₂、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)₂、‑S(O)₂R、‑S(O)₂OR、‑S(O)₂N(R)₂、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)₂、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)₂，其中R³³是氰基、‑OR、‑N(R)₂、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)₂、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)₂、‑S(O)₂R、‑S(O)₂OR、‑S(O)₂N(R)₂、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)₂、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR或‑N(R)C(O)N(R)₂；R³²是＝O、＝S、＝N(R)、＝N(OR)、＝C(R³⁴)₂、＝(螺‑C_3‑8环烷基)或＝(螺‑(3‑10元杂环基))，其中每个R³⁴独立为氢、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑8环烷基或3‑10元杂环基；或者两个R³⁴与其所共同连接的原子共同形成单环C_3‑8环烷基或单环3‑8元杂环基；R^C是氢或C_1‑6烷基；和每个R独立为氢或R¹⁰，其中R¹⁰是C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、3‑10元杂环基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基‑、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基‑、C_3‑8环烯基C_1‑6烷基‑或(3‑10元杂环基)C_1‑6烷基‑，每个R¹⁰任选被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、‑OR¹¹、‑N(R¹¹)₂、‑SR¹¹、‑C(O)OR¹¹、‑C(O)N(R¹¹)₂、‑C(O)R¹¹、‑S(O)R¹¹、‑S(O)OR¹¹、‑S(O)N(R¹¹)₂、‑S(O)₂R¹¹、‑S(O)₂OR¹¹、‑S(O)₂N(R¹¹)₂、‑OC(O)R¹¹、‑OC(O)OR¹¹、‑OC(O)N(R¹¹)₂、‑N(R¹¹)C(O)R¹¹、‑N(R¹¹)C(O)OR¹¹、‑N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂，其中每个R¹¹独立为氢或C_1‑6烷基。