[发明专利]作为毒蕈碱M4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯

摘要

本发明提供了具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐，其中m、n、p、q、R、R²和R³如在本说明书中所定义；用于制备这些具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐的方法；含有这些具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及这些具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐在治疗疾病如精神分裂症、阿耳茨海默病和各自认知障碍以及在治疗或缓解疼痛中的用途。

主权项

一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中m、p和q各自独立地表示0或1；n表示整数1或2；R¹是选自氢、氟、氰基、羟基、氨基以及C₁‑C₉非芳香族烃基，该C₁‑C₉非芳香族烃基任选地被从一至六个氟原子取代并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫中的一个、两个或三个杂原子替代；R²是氢或C₁‑C₆非芳香族烃基，该C₁‑C₆非芳香族烃基任选地被从一至六个氟原子取代并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫中的一个、两个或三个杂原子替代；R³表示含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该杂环基团可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、氧代基、‑NR⁴R⁵、‑C(O)NR⁶R⁷、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、‑R⁸、‑OCH₂R⁸、C₁‑C₆烷氧基、C₃‑C₈环烷基以及C₁‑C₆烷基，该烷基取代基本身任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氰基、‑C(O)NR⁹R¹⁰、C₁‑C₆烷氧基以及‑NHC(O)R¹¹，或R³表示具有化学式(II)的基团其中X表示键、C(O)、C(O)O、C(O)NR¹³或SO₂，并且R¹²表示C₁‑C₆烷基基团或3元至10元饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统，其中每一个可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆羟基烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆烷硫基、C₁‑C₆烷基亚磺酰基、C₁‑C₆烷基磺酰基、C₁‑C₆烷基羰基、C₁‑C₆烷基羰基氧基、C₁‑C₆烷氧基羰基、‑N(R¹⁴)₂、‑CON(R¹⁵)₂、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基氧基以及C₃‑C₆环烷基甲基；R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基或C₃‑C₆环烷基甲基；R⁸表示任选地含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该芳香族基团任选地被选自卤素和C₁‑C₆烷基的至少一个取代基取代；R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地表示氢原子、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基；并且R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地表示氢原子或C₁‑C₆烷基基团；但不包括以下化合物：(1)4‑(4‑异丁基‑[1,2,3]三唑‑1‑基)‑[1,4']联哌啶基‑1'‑羧酸乙酯、(2)4‑(4‑苯基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑[1,4']联哌啶基‑1'‑羧酸乙酯，以及(3)4‑(3‑氨基吡啶‑2‑基)‑[1,4'‑联哌啶]‑1'‑羧酸甲酯。