[发明专利]IP受体激动剂杂环化合物

摘要

本发明提供了激活IP受体的杂环衍生物。激活IP受体信号传导途径可用于治疗多种形式的PAH、肺纤维化，并且在动物模型和患者中对各种器官的纤维变性病症发挥有益作用。还包括包含该衍生物的药物组合物。

主权项

式Ia化合物或其可药用盐，其中R'是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；R¹是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基、C₁‑C₄烷基、OH、OR'、‑NR¹⁹R²¹、CN或C₃‑C₇环烷基；或R¹是‑X‑Y；或R¹是‑W‑R⁷‑X‑Y；或R¹是‑S(O)₂‑W‑X‑Y；或R¹是‑S(O)₂‑W‑R⁷‑X‑Y；R²是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基、C₁‑C₄烷基、OH、OR'、‑NR¹⁹R²¹、CN或C₃‑C₇环烷基；或R²是‑X‑Y；或R²是‑W‑R⁷‑X‑Y；或R²是‑S(O)₂‑W‑X‑Y；R²是‑S(O)₂‑W‑R⁷‑X‑Y；其中R¹或R²是‑X‑Y、‑W‑R⁷‑X‑Y、‑S(O)₂‑W‑X‑Y；或‑S(O)₂‑W‑R⁷‑X‑Y；R^2a是氢；R²和R^2a一起是氧代基；R³是H、C₁‑C₄烷氧基、OH、‑NR¹⁹R²¹、CN、卤素、C₃‑C₇环烷基或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；R⁴是H、C₁‑C₄烷氧基、OH、‑NR¹⁹R²¹、CN、卤素、C₃‑C₇环烷基或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；R⁵是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基、C₁‑C₄烷基、OH、OR'、‑NR¹⁹R²¹、CN或C₃‑C₇环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷氧基；C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑4至14元杂芳基或‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基，其中所述杂芳基和杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；R⁶是C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑4至14元杂芳基、‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基，其中所述杂芳基和杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；W是C₁‑C₈亚烷基，任选被羟基、卤素或C₁‑C₄烷基取代；X是C₁‑C₈亚烷基，任选被羟基、卤素或C₁‑C₄烷基取代；Y是羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨甲酰基、单烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或‑CONH‑S(O)_q‑R^x，其中R^x是‑C₁‑C₄烷基或‑NR¹⁹R²¹；q是0、1或2；R⁷是如下基团表示的二价部分：‑O‑、‑NHC(O)‑、‑CH₂＝CH₂‑、‑C₆‑C₁₄芳基‑D‑；‑3至14元杂环基‑D‑，其中杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O、S、NH或不存在；Z独立地是OH、芳基、O‑芳基、苄基、O‑苄基、任选被一个或多个OH基团或NH₂基团取代的C₁‑C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₆烷基、任选被一个或多个OH基团取代的C₁‑C₆烷氧基、任选被一个或多个卤素取代的C₁‑C₆烷氧基、任选被C₁‑C₄烷氧基取代的C₁‑C₆烷氧基、NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂、卤素或3至14元杂环基，其中杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；R¹⁸独立地是H或C₁‑C₆烷基；R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁‑C₈烷基；C₃‑C₈环烷基；C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基；(C₀‑C₄烷基)‑任选被一个或多个选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；(C₀‑C₄烷基)‑3‑至14‑元杂环基，该杂环基包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C₁‑C₆烷基和C(O)C₁‑C₆烷基的基团取代；(C₀‑C₄烷基)‑O‑任选被一个或多个选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀‑C₄烷基)‑O‑3‑至14‑元杂环基，该杂环基包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁‑C₆烷基或C(O)C₁‑C₆烷基的基团取代；其中烷基任选被一个或多个卤素原子、C₁‑C₄烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NHC₁‑C₆烷基或C(O)N(C₁‑C₆烷基)₂取代；或R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5‑至10‑元杂环基，该杂环基包括一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包括一个或多个选自N、O和S的杂原子的5‑至10‑元杂环基；S(O)₂‑芳基；S(O)₂‑C₁‑C₆烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₆烷基；任选被一个或多个OH基团或C₁‑C₄烷氧基取代的C₁‑C₆烷氧基；和C(O)OC₁‑C₆烷基，其中芳基和杂环基取代基自身任选被C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基或C₁‑C₆烷氧基取代。