[发明专利]作为BET-蛋白抑制剂用于治疗过度增殖性疾病的吡咯并-和吡唑并-三唑并二氮杂卓

摘要

所描述的是抑制BET蛋白、尤其是抑制BRD2、BRD3和BRD4的通式I的二环和螺环取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓，其中X、Y、n、m、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有说明书中指出的含义；用于制备本发明化合物的中间体；包含本发明化合物的药物试剂；及其用于治疗过度增殖性疾病、尤其是肿瘤疾病的预防和治疗的用途。此外，描述了本发明化合物作为BET蛋白抑制剂在良性增生、动脉粥样硬化疾病、败血症、自体免疫疾病、血管疾病、病毒感染、神经退行性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病以及男性生育力控制中的用途。

主权项

通式I的化合物及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物：其中X代表碳原子或氮原子，n和m相互独立地代表0或1，R¹、R⁴和R⁵彼此相同或不同地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基‑、卤素，或代表任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代的C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、苯基磺酰基‑或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑，所述取代基选自：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑和氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑，R²代表氢，或代表任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代的C₁‑C₆‑烷基‑、氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、苯基磺酰基‑或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑，所述取代基选自：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、具有3至8个环原子的单环杂环基‑和具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其中所述单环杂环基和单环杂芳基基团本身任选地被C₁‑C₃‑烷基单取代，或代表C₃‑C₁₀‑环烷基‑，其任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑和具有3至8个环原子的单环杂环基基团，或代表具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑和具有3至8个环原子的单环杂环基基团，或代表具有3至8个环原子的单环杂环基‑，其任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑和具有3至8个环原子的单环杂环基基团，或代表苯基‑，其任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑和具有3至8个环原子的单环杂环基基团，R³如果X代表碳原子，则代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基‑、卤素，或代表任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代的C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、苯基磺酰基‑或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑，所述取代基选自：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑和氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑，或R³如果X代表氮原子，则代表氢，或代表任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代的C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、苯基磺酰基‑或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑，所述取代基选自：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑和氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑，或R²和R³与环原子N和X一起可形成另一具有5至7个环原子的杂芳环或杂环，所述环可任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑和具有3至8个环原子的单环杂环基基团，Y代表具有7至12个环原子的螺环烷基或杂螺环烷基基团、具有7至12个环原子的桥连的环烷基基团或桥连的杂环烷基基团，其中这里提及的基团任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑、苯基‑、卤代苯基‑、苯基‑C₁‑C₆‑烷基‑、苯基‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、吡啶基‑、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹和具有3至8个环原子的单环杂环基基团，R⁶和R⁷相互独立地代表氢、C₁‑C₃‑烷基‑、环丙基‑或二‑C₁‑C₃‑烷基氨基‑C₁‑C₃‑烷基‑，R⁸代表羟基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₈‑环烷基‑、苯基‑、具有3至8个环原子的单环杂环基‑或具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其中苯基‑、杂芳基‑和杂环基‑任选地被卤素、C₁‑C₃‑烷氧基‑或C₁‑C₃‑烷基‑单取代或二取代，R⁹代表C₁‑C₆‑烷基‑。