[发明专利]大环的盐可诱导的激酶抑制剂

摘要

本发明涉及大环化合物和含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作SIK激酶抑制剂、更特别是用作SIK1、SIK2和/或SIK3和/或其突变体的抑制剂，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病。此外，本发明提供使用所述化合物，例如作为药物或诊断剂的方法。

主权项

式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N‑氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK‑激酶相关疾病，其中A₁和A₂选自C和N；其中当A₁是C时，则A₂是N；且其中当A₂是C时，则A₁是N；R₁和R₄₁的每个独立地选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₉R₁₀、‑(C＝O)‑R₄、‑(C＝S)‑R₄、‑SO₂‑R₄、‑CN、‑NR₉‑SO₂‑R₄、‑C_3‑6环烷基、‑Ar₇和‑Het₁；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑NR₁₁R₁₂、‑O‑C_1‑6烷基和‑S‑C_1‑6烷基的取代基取代；R₂选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑NR₂₇R₂₈、‑(C＝S)‑NR₂₇R₂₈、‑C_3‑6环烷基、‑Het₃、‑Ar₂、‑(C＝O)‑Het₃、‑(C＝S)‑Het₃、‑(C＝O)‑Ar₂、‑(C＝S)‑Ar₂、‑(C＝O)‑C_3‑6环烷基、‑(C＝S)‑C_3‑6环烷基和‑SO₂‑C_1‑6烷基；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₃、‑Ar₂和‑NR₁₃R₁₄的取代基取代；R₃选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑NR₂₉R₃₀、‑(C＝S)‑NR₂₉R₃₀、‑C_3‑6环烷基、‑Het₂、‑Ar₃、‑(C＝O)‑Het₂、‑(C＝S)‑Het₂、‑(C＝O)‑Ar₃、‑(C＝S)‑Ar₃、‑(C＝O)‑C_3‑6环烷基、‑(C＝S)‑C_3‑6环烷基和‑SO₂‑C_1‑6烷基；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑Het₂、‑Ar₃和‑NR₁₅R₁₆的取代基取代；R₄独立地选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₁₇R₁₈、‑C_3‑6环烷基、‑Ar₈和‑Het₄；R₅和R₇的每个独立地选自‑H、‑OH、‑卤素、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₉、‑Ar₁、‑C_3‑6环烷基、‑SO₂‑Ar₁、‑SO₂、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)、‑(C＝S)‑C_1‑6烷基、‑O‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑O‑(C＝S)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基和‑(C＝S)‑O‑C_1‑6烷基；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑Ar₁、‑Het₉和‑NR₂₃R₂₄的取代基取代；R₆选自‑C_1‑6烷基、‑SO₂、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑SO₂‑C_3‑6环烷基、‑(C＝O)、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_2‑6烯基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑Het₆、‑(C＝O)‑Ar₆、‑(C＝O)‑C_3‑6环烷基、‑(C＝O)‑NR₃₁R₃₂、‑(C＝O)‑NR₃₁‑(C＝O)‑R₃₂、‑(C＝S)、‑(C＝S)‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑C_2‑6烯基、‑(C＝S)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑Het₆、‑(C＝S)‑Ar₆、‑(C＝S)‑C_3‑6环烷基、‑(C＝S)‑NR₃₁R₃₂、‑(C＝S)‑NR₃₁‑(C＝S)‑R₃₂、‑Het₆、‑Ar₆和‑C_3‑6环烷基；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑Het₆、‑Ar₆、‑NR₂₅R₂₆、‑(C＝O)‑NR₂₅R₂₆、‑NR₃₃(C＝O)‑NR₂₅R₂₆、‑(C＝S)‑NR₂₅R₂₆和‑NR₃₃(C＝S)‑NR₂₅R₂₆的取代基取代；且其中所述‑C_3‑6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑C_1‑6烷基、＝O、‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₁₂、‑Ar₁₁和‑NR₅₃R₅₄、‑(C＝O)‑NR₅₃R₅₄、‑NR₅₅(C＝O)‑NR₅₃R₅₄、‑(C＝S)‑NR₅₃R₅₄和‑NR₅₅(C＝S)‑NR₅₃R₅₄的取代基取代；R₈选自‑NR₃₄‑(C＝O)‑R₃₅、‑NR₃₄‑(C＝S)‑R₃₅、‑NR₃₆‑(C＝O)‑NR₃₄R₃₅、‑NR₃₆‑(C＝S)‑NR₃₄R₃₅、‑NR₃₄‑(SO₂)‑R₃₅、‑NR₃₄‑(C＝O)‑O‑R₃₅、‑NR₃₄‑(C＝S)‑O‑R₃₅、‑O‑(C＝O)‑NR₃₄R₃₅和‑O‑(C＝S)‑NR₃₄R₃₅；R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₃、R₅₄和R₅₅的每个独立地选自‑H、‑卤素、＝O、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑Ar₅和‑Het₇；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑Het₇、‑Ar₅和‑NR₅₁R₅₂的取代基取代；R₅₁和R₅₂的每个独立地选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑Ar₁₀和‑Het₁₀；R₄₂选自‑H、‑OH、‑卤素、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₄₆R₄₇、‑C_3‑6环烷基、‑Ar₉和‑Het₈；R₄₃选自‑H、‑C_1‑6烷基和‑C_3‑6环烷基；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₅、‑C_3‑6环烷基‑Ar₄和‑NR₄₄R₄₅的取代基取代；A选自‑(CH₂)_n‑Y‑(CH₂)_m‑、‑(C＝O)‑、‑(C＝S)‑、‑(C＝N)‑R₄₉‑、‑(SO₂)‑、‑SO₂‑NR₅‑、‑(C＝O)‑NR₅‑、‑(C＝S)‑NR₅‑、‑NR₅‑(C＝O)‑NR₇‑、‑NR₅‑(C＝S)‑NR₇‑、‑NR₆‑、‑NR₅‑(C＝O)‑O‑、‑NR₅‑(C＝S)‑O‑和‑CHR₈‑；X₁选自‑C_1‑6烷基‑、‑O‑C_1‑6烷基‑、‑S‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑、‑NR₃‑(C＝O)‑、‑C_1‑6烷基‑NR₃‑、‑NR₃‑、‑(C＝O)‑、‑NR₃‑(C＝O)‑NR₄₈‑、‑NR₃‑C_1‑6烷基‑、‑NR₃‑SO₂‑、‑NR₃‑(C＝O)‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑NR₃‑C_1‑6烷基‑、‑O‑C_1‑6烷基‑O‑C_1‑6烷基‑和‑C_1‑6烷基‑NR₃‑C_1‑6烷基‑；其中所述‑C_1‑6烷基‑的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑苯基和‑NR₃₇R₃₈的取代基取代；X₂选自‑C_1‑6烷基‑、‑O‑C_1‑6烷基‑、‑S‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑、‑NR₂‑(C＝O)‑、‑C_1‑6烷基‑NR₂‑、‑NR₂‑、‑(C＝O)‑、‑NR₂‑(C＝O)‑NR₅₀‑、‑NR₂‑C_1‑6烷基‑、‑NR₂‑SO₂‑、‑NR₂‑(C＝O)‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑NR₂‑C_1‑6烷基‑、‑O‑C_1‑6烷基‑O‑C_1‑6烷基‑和‑C_1‑6烷基‑NR₂‑C_1‑6烷基‑；其中所述‑C_1‑6烷基‑的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑苯基和‑NR₃₉R₄₀的取代基取代；Y选自直接键、‑CHR₄₂‑、‑O‑、‑S‑和‑NR₄₃‑；Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄、Ar₅、Ar₆、Ar₇、Ar₈、Ar₉、Ar₁₀和Ar₁₁的每个独立地是5‑至10‑元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄、Ar₅、Ar₆、Ar₇、Ar₈、Ar₉和Ar₁₀的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基和‑NR₁₉R₂₀的取代基取代；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个‑卤素取代；Het₁、Het₂、Het₃、Het₄、Het₅、Het₆、Het₇、Het₈、Het₉、Het₁₀和Het₁₂的每个独立地是4‑至10‑元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het₁、Het₂、Het₃、Het₄、Het₅、Het₆、Het₇、Het₈、Het₉、Het₁₀和Het₁₂的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基、＝O、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基和‑NR₂₁R₂₂的取代基取代；其中所述‑C_1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个‑卤素取代；Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅的每个独立地选自C和N；且m和n的每个独立地是1、2、3或4。