[发明专利]通过抑制TGF-β活性治疗疾病的化合物、组合物和方法

摘要

本公开涉及化合物、组合物和方法，其通过抑制转化生长因子β(TGF-β)的活性来治疗疾病。更特别地，公开的化合物、组合物和方法用于通过抑制潜在TGF-β转化为活性TGF-β来治疗某些癌症(例如多发性骨髓瘤，血液学恶性疾病)，与过度TGF-β活性有关的疾病包括纤维化，皮肤结瘢，免疫功能障碍，和骨损失。还提供预防在病理中TGF-β活化的方法，包括给药化合物，其量足以抑制潜在TGF-β通过凝血酶敏感素1(TSP1)转化为活性TGF-β，引起降低的TGF-β活性和降低的不良作用比如纤维化、骨损失和免疫功能障碍。

主权项

式(I)化合物其中在标记的碳原子带有最多一个氢取代基的情况下*指定R或S构型的手性中心，Y¹，R⁴，R⁵，和R⁶是相同或不同的并且是氢，任选由C₃‑C₆‑环烷基或芳基取代的C₁‑C₄‑烷基，或是C₃‑C₆‑环烷基；Y²是氢，任选由C₃‑C₆‑环烷基或芳基取代的C₁‑C₄‑烷基，或是C₃‑C₆‑环烷基或COR^a；R^a是氢，C₁‑C₄‑烷基，C₃‑C₆‑环烷基，或任选经取代的芳基；R¹是氢，C₁‑C₆‑烷基，由羟基或OR^b取代的C₁‑C₄‑烷基，或是任选经取代的C₃‑C₆‑环烷基或任选经取代的5‑或6‑元杂环基；R^b是C₁‑C₆‑烷基，C₃‑C₆‑环烷基，或任选经取代的5‑或6‑元杂环基；R²是C₁‑C₆‑烷基，其由下述取代：5‑或6‑元杂环基或NR^cR^d；或是C₃‑C₆‑环烷基，其任选由下述取代：C₁‑C₄‑烷基，5‑或6‑元杂环基或NR^cR^d；R^c是氢或C₁‑C₄‑烷基；和R^d是氢，C₁‑C₄‑烷基C₃‑C₆‑环烷基或C(＝O)C₁‑C₄‑烷基；或R^c和R^d与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5‑或6‑元杂环；R³是任选经取代的C₁‑C₆‑烷基，或任选经取代的C₃‑C₆‑环烷基；和R⁷是氢，C₁‑C₆‑烷基，由C₃‑C₆‑环烷基或芳基取代的C₁‑C₄‑烷基，或是任选经取代的C₃‑C₆‑环烷基；或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体异构体，溶剂化物及其组合。