[发明专利]细胞增殖抑制剂及其缀合物

摘要

本文公开了用于治疗细胞增殖性障碍的免疫缀合物，其包含连接至抗原结合部分例如抗体的Eg5抑制剂。还公开了可以单独使用或作为免疫缀合物的组成部分使用的新的Eg5抑制剂，其用于治疗细胞增殖性障碍。所述Eg5抑制剂包括如本文所述的如下通式的化合物：本发明还提供包含这些化合物和免疫缀合物、任选地包括治疗共活性剂的药物组合物和使用这些化合物、缀合物和组合物治疗细胞增殖性障碍的方法。

主权项

式(I)的免疫缀合物：其中Ab表示抗原结合部分；L表示使X连接至Ab的连接基；m是1‑4的整数；n是1‑16的整数；且X在每次出现时独立地表示式(II)的基团其通过L连接至Ab，其中：Z是N或CH；Ar¹是任选地被至多3个选自卤素、C_1‑3烷基和C_1‑3卤代烷基的基团取代的苯基；Ar²是苯基或吡啶基，且Ar²任选地被至多2个选自卤素、CN、C_1‑3烷基、羟基、氨基和C_1‑3卤代烷基的基团取代；R¹是C_1‑6烷基、‑(CH₂)_0‑2‑C_3‑6环烷基或包含至多2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的‑(CH₂)_0‑2‑C_4‑7杂环基，其中C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基或C_4‑7杂环基各自是任选地被至多3个基团取代，所述基团选自卤素、C_1‑4烷基,C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基、羟基、氨基、羧基、氧代、羟基‑取代的C_1‑4烷基、氨基‑取代的C_1‑4烷基、–C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)‑NH‑C_1‑6烷基、–C(O)O‑C_1‑6烷基和COO(C_1‑4烷基)；R²是H或C_1‑4烷基；T是(CH₂)_1‑3；Y选自C_1‑3氨基烷基、C_4‑6杂环基和C_3‑6环烷基，其中C_1‑3氨基烷基、C_4‑6杂环基和C_3‑6环烷基各自任选地被至多3个基团取代，所述基团选自氨基、氧代、卤素、羟基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、羟基‑取代的C_1‑4烷基、氨基‑取代的C_1‑4烷基、COOH、COO‑(C_1‑4烷基)、‑C(＝O)NH(C_1‑4烷基)、‑C(＝O)N(C_1‑4烷基)₂和C_1‑4卤代烷基；A是NH、N(C_1‑4烷基)或式(II)中的羰基与Q之间的价键；Q选自C_1‑4烷基、‑O‑C_1‑4烷基,‑(CH₂)_0‑2‑C_4‑6杂环基、‑(CH₂)_0‑2‑C_3‑6环烷基、‑(CH₂)_0‑2‑C_5‑6杂芳基和‑(CH₂)_0‑2‑苯基，且任选地被至多3个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、氨基、‑SH、‑R、‑OR、‑SR、‑SO₂R、‑NHR、‑O‑葡糖醛酸酯和‑NR₂，其中R各自是C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基或包含N、O或S作为环成员的4‑6元杂环，且R各自独立地任选地被卤素、–SH、‑NH₂、OMe或–OH取代。