[发明专利]8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中间体及其生产方法

摘要

本发明涉及用于通过新的中间体和高度选择性不对称合成制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因的简便而经济的方法，产生对映体纯(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因或其(S)-对映体，从而避免或克服了化学光学拆分。

主权项

用于制备下式A示例的8‑氯‑1‑甲基‑2，3，4，5‑四氢‑1H‑苯并[d]吖庚因或其盐的方法：其中式中的＊表示不对称C原子，该方法包含下列步骤：(a)将下式I的化合物：转化成下式II的环磺酰胺化物化合物：其中式II中的R是氨基保护基，其优选自‑Boc(叔丁氧羰基)、‑Cbz(苄酯基)、‑Bz(苯甲酰基)、‑Bn(苄基)、‑Ac(乙酰基)或‑CH₂CH(OR²)₂(其中R²是具有1‑6个碳原子的烷基，优选甲基或乙基，或两个R²可以一起键合成C2‑或C3‑亚烷基链，形成5‑或6‑元环)；(b)将式II的化合物转化成下式III的化合物：其中式III中的R与对上述式II所定义的相同；和(c)将式III的化合物转化成(c‑1)下式IIIa的化合物：其中式IIIa中的X是适合于分子内环化弗瑞德‑克莱福特二氏烷基化反应的离去基或可以适合地被转化成这类离去基的基团，且其中X优选为‑OH、甲苯磺酰酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或选自Cl、Br、I的卤素，且其中X最优选Cl或Br；或(c‑2)下式IIIb的化合物：其中式IIIb中的X与对上述式IIIa的化合物所定义的相同；或(c‑3)下式IIIc的化合物：其中R²与对上述式II所定义的相同；其中R＊是氨基保护基；其中对于如下情况可以忽略式IIIc的化合物的形成：上述式II和III的化合物中的R已经表示为上述定义的‑CH₂CH(OR²)₂；和；(d)通过下列步骤将式IIIa或式IIIb或式IIIc或式IIIe的化合物转化成上述式A的化合物：(d‑1)进行分子内环化反应，优选分子内环化弗瑞德‑克莱福特二氏反应或光化学诱导的闭环反应；(d‑2)任选地且如果适合，还原反应；和(d‑3)任选地且如果适合，脱保护反应。